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(11) | EP 0 000 154 A1 |
(12) | EUROPÄISCHE PATENTANMELDUNG |
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(54) | Neue Benz(f)isoindoline, ihre Herstellung und Heilmittel welche diese Verbindungen enthalten |
(57) Neue Verbindungen der Formel I mit aggressionshemmenden und zentraldämpfenden Eigenschaften
worin R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 -4 C-Atomen, R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 -4 C-Atomen und R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-2 C-Atomen stehen, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. |
worin R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Alkoxy mit l - 4 C-Atomen,
R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen und
R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 2 C-Atomen stehen, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
a) Alkylierung eines Amins der Formel IV
mit einem Cinnamylhalogenid der Formel V
in Gegenwart einer Base, z.B. NaOH, oder in einem Ueberschuss des Amins der Formel
IV. Die Alkylierung in Gegenwart von NaOH erfolgt vorzugsweise in einem Wasser-Methylenchlorid-Gemisch
unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators wie Benzyl-tri-(n-butyl)-ammoniumbromid.
b) Cyclisierung der erhaltenen Verbindung der Formel VI
mit einer Base, z.B. NaH in Hexamethylphosphorsäuretriamid oder NaOC2H5 in Dimethylformamid, zu einer Verbindung der Formel VII
c) Hydrolyse und Cyclisierung der Verbindung der Formel VII in Gegenwart einer Säure
wie z.B. Polyphosphorsäure zu einer Verbindung der Formel VIII
d) 1) falls R2 für Wasserstoff steht: Reduktion des Ketons der Formel VIII zu dem Alkohol der Formel
IXa
z.B. mit komplexen Metallhydriden wie LiAlH4 oder NaBH4 in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Aether oder Tetrahydrofuran bzw. Aethanol;
2) falls R2 für Alkyl steht: Umsetzung mit einer metallorganischen Verbindung, z.B.
MgHal oder
Li, worin
eine Alkylgruppe mit 1 -.4 C-Atomen bedeutet, und anschliessende Hydrolyse zu dem
Alkohol der Formel IXb
Beispiel 1:. 6-Chlor-9,9a-dihydro-2,4-dimethylbenz[f]-isoindolin-hydrochlorid
Beispiel 2: 9,9a-Dihydro-2-methylbenz[f]isoindolin- hydrochlorid
Beispiel 3: 9,9a-Dihydro-2,4-dimethylbenztf]isoindolin- hydrogenfumarat -
Beispiel 4: 6-Chlor-9,9a-dihydro-2-methylbenz[f]isoindolin-hydrogenfumarat
Beispiel 5: 2-Aethyl-9,9a-dihydro-4-methylbenz[f]isoindolin-hydrochlorid
Beispiel 6: 9,9a-Dihydro-8-methoxy-2-methylbenz[f]iSoindolin-hydrogenfumarat
a) Zu einem Gemisch von 42 g 3-Methylamino-propionitril und 8,9 g Benzyl-tri-(n-butyl)ammoniumbromid in 1 Li-ter Methylenchlorid und 500 ml 2N Natronlauge wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur eine Lösung von 116 g p-Chlorcinnamylbromid in 500 ml Methylenchlorid getropft und die Emulsion 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-[N-(p-Chlorcinnamyi)-methylamino]propionitril; smp. des Hydrogenoxalats 143°.
b) Zu einer Suspension von 36 g Natriumhydrid (80% in Mineralöl) in 2 1 Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) werden bei 0 - 5° unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre innert 1 1/4 Stunden 252 g 3-[N-(p-Chlorcinnamyl)-methylamino]propionitril in 1 Liter HMPT getropft und das Gemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch unter Eiskühlung mit Wasser versetzt, mit Aether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4-(p-Chlorbenzyly-1-methylpyrrolidin-3-carbonitril; Smp. des Hydrogenoxalats 170 - 172°.
c) Zu 500 g Polyphosphorsäure werden bei 50° 25 ml Wasser, dann 50 g 4-(p-Chlorbenzyl)-1-methylpyrrolidin-3-carbonitril getropft und das Gemisch 1 Stunde bei 125°, dann 2 1/2.Stunden bei 160° gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird dann mit Eis und 1 Liter 50%-iger Natronlauge versetzt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methylbenz-[f]isoindolin-4-on; Smp. des Hydrogenmaleinats 148 bis 150°.
d) Zu 170 ml einer ca. 5%-igen Lösung von Methyllithium 'in Aether wird bei Raumtemperatur unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 43 g 6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methylbenz[f]isoindolin-4-on in 430 ml Tetrahydrofuran getropft, das Gemisch 5 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigter wässriger Ammonchloridlösung und.Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Beim Kristallisieren des Rückstandes aus Aether-Petroläther erhält man 6-Chlor-3a,4,9,9a-tetra- hydro-2,4-dimethylbenz[f.]isoindolin-4-ol; Smp. 125 bis 130°.
e) Eine Lösung von 10 g 6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methylbenz[f]isoindolin-4-on in 100 ml Aethanol wird bei 0 - 5° mit 1,6 g Natriumborhydrid in 20 ml Aethanol versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt und dann mit Wasser versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird in 10%-iger Weinsäure aufgenommen, die wässrige Phase mit Aether extrahiert, mit 2N Natronlauge gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigesterphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Pentan erhält man 6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methylben[f]isoindolin-4-ol; Smp. 178 - 182°..
Beispiel 7: 9,9a-Dihydrobenz[f]isoindolin-hydrochlorid
Beispiel 8: 9,9a-Dihydro-4-methylbenz[f]isoindolin- hydrogcnfumarat
Beispiel 9: 9,9a-Dihidro-6-methylbenz[f]isoindolin Smp. 116 - 118°
a) Zu einer Suspension von:27 g Natriumhydrid in 400 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) wird unter Eiskühlung und Rühren in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 250 g N-Cinnamyltrifluoracetamid in 1 Liter HMPT getropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird eine Lösung von 130 g 1,3-Dichlorpropen und l g Natriumjodid in 1 Liter HMPT zugetropft und das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die über Natriumsulfat getrocknete Aetherlösung wird eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol an 3,5 kg Kieselgel chromatographiert. Man erhält N-(3-Chlor-2-propenyl)-N-cinnamyltrifluoracetamid als Oel.
b) Eine Lösung von 267 g N-(3-Chlor-2-propenyl)-N-cinnamyltrifluoracetamid in 5,5 Liter o-Dichlorbenzol wird 30 Stunden in einer Argonatmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol an 6 kg Kieselgel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether erhält man 9,9a-Dihydrobenz[f]isoindolin-2-trifluoracetamid vom Smp. 150 - 155°.
worin R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen,
R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen und
R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 2 C-Atomen
a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia
worin
für Alkyl mit 1 - 2 C-Atomen steht, Verbindungen der Formel II
dehydratisiert;
b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib
aus Verbindungen der Formel III
worin Z für eine abspaltbare Acylgruppe steht, diese Schutzgruppe entfernt