[0001] Gegenstand der Erfindung sind neue Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel

in der
R1 Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Acetoxy oder C1-C3-Alkoxy,
R2 Wasserstoff, Chlor oder Sulfamoyl,
R5 Wasserstoff oder kombiniert mit R6 ein C2-C3-Alkylen,
Y die Gruppe

oder in ortho-Stellung zusammen mit dem Wasserstoffatom am Stickstoff und mit R5 die Gruppe

darstellt, wobei
R3' Wasserstoff oder Methyl
R4 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder mit Z substituiertes Phenoxy und
Z Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten,
X C1-C3-Alkylen, das gegebenenfalls unter Substitution mit R6 ein 5- oder 6-gliedriges aliphatisches oder aromatisches Ringsystem bildet,
R6 C1-C4-Alkyl, oder in Kombination mit X ein C3-C4-Cycloalkylen oder -arylen,
R7 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Formyl, die Gruppe Y oder zusammen mit R6 ein C4-C5-Cycloalkylen oder zusammen mit X und R6 Pyridylmethyl,
R8 Wasserstoff oder gegebenenfalls Halogen- oder Phenyl-substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkenyl,
n den Wert 0 oder 1,
darstellen, und im Falle n = 1 deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säureresten.
[0002] Hierunter fallen die Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel II

in der R
1, R
2,
R3, R
4, R
5, Z, X, R
6, R
7, R
8 und n die vorstehende Bedeutung besitzen.
[0003] Gegenstand der Erfindung sind ferner die durch Ringschluß mit einer in o-Stellungbefindlichen
-NHY-Gruppe der allgemeinen Formel (I) gebildeten Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen
Formel,(III)

worin R
1 R
2, R
3, R
4, Z, X, R
6, R
7, R
8 und n die obige Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste
R
3 oder R
4 ein Wasserstoffatom darstellt.
[0004] Als Halogenatome im Rest Z kommen Fluor, Chlor, Brom und Jodatome, vorzugsweise Chlor-
und Fluoratome in Frage. Die p- und o-Stellung, insbesondere die p-Stellung, wird
bevorzugt. Die Trifluormethylgruppe steht bevorzugt in m-Stellung.
[0005] Beispiele für geeignete Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
n-Butyl- und tert. Butylgruppe. Bedeutet R
8 einen Halogenalkylrest, so sind der Methojodid,- Äthojodidrest, der Butylbromid-
und der Phenylpropenylbromidrest bevorzugt.
[0006] Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Aminobenzoesäurederivate
der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen
Formel

worin Y/die oben angegebene Bedeutung besitzt oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser
Carbonsäure mit einer
[0007] Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel

in der R
1 und R
2 die oben angegebene Bedeutung besitzen oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion
bringt und die erhaltene Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel

oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Diamin der allgemeinen Formel

worin R
5, R
6, R
7 und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und sodann gegebenenfalls zur
Herstellung einer quartären Ammoniumverbindung die Gruppe R
8 mit der oben angegebenen Bedeutung in an sich bekannter Weise einführt.
[0008] Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß die Aminobensoesäure der allgemeinen Formel
(V) oder deren reaktionsfähiges Derivat, zweckmäßig unter Einführung eines Formyl-
oder Acetylrestes als Schutzgruppe für den NH
2-Rest, zunächst mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII.) umgesetzt wird und nach
Entfernen der Schutzgruppe mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren
reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion gebracht wird.
[0009] Sofern in der allgemeinen Formel (I) die Gruppe - NH-Y in o-Stellung steht, wird
das Verfahren zweckmäßig derart abgeändert, daß Isatosäureanhydrid als reaktionsfähiges
Derivat der/Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V), gegebenenfalls substituiert
mit R, und R
2, mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt
wird und das hierbei erhaltene Aminobenzoesäurederivat der allgemeinen Formel

mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktionsfähigem Derivat
zur Reaktion gebracht wird.
[0010] Geeignete Säurederivate sind z. B. Säurechloride, Säureanhydride, Ester sowie die
durch Umsetzung der Carboxylgruppe mit Halogenameisensäureestern zugänglichen Alkylkohlensäureester
resp. Alkylkohlensäureanhydride.
[0011] Die direkte Umsetzung der Carbonsäure (IV) mit der Aminobenzoesäure (V) oder die
direkte Umsetzung der Aminobenzoesäure (VI) mit dem Diamin (VII)erfolgt bevorzugt
in aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen unter Erwärmung
auf Rückflußtemperatur bei gleichzeitigem Einsatz von wasserabspaltenden Komponenten,
wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Dicyclohexylcarbodiimid.
[0012] Die Umsetzung der Säurederivate mit dem Diamin (VII) erfolgt bevorzugt in Halogenkohlenwasserstoffen
oder Äthern bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis auf Siedetemperatur.
[0013] Bei der Umsetzung der Carbonsäure mit einem Chlorameisensäureester wird zweckmäßig
das gebildete Alkylkohlensäureanhydridderivat nicht isoliert, sondern in einem Einstufenverfahren
direkt mit dem Diamin (VII) zur Reaktion gebracht.
[0014] Die erhaltenen basischen Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I) können
durch Umsetzung mit pharmazeutisch gebräuchlichen Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren,
Citronensäure, Fumarsäure, Salizylsäure, Nicotinsäure, sowie mit den Säuren der allgemeinen
Formel (IV)u. (V in die entsprechenden Salze überführt werden oder durch Umsetzung
mit Halogenalkanen quaternisiert werden.
[0015] Im Falle der o-Substitution mit der Gruppe - NH-Y sind die formal durch Wasserabspaltung
entstandenen cyclisierten Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (III) darstellbar
durch Erhitzen der entsprechenden Aminobenzoesäuren in geeigneten Lösungsmitteln oder
lösungsmittelfrei, oder direkt erhältlich bei der Umsetzung der Aminobenzoesäure der
allgemeinen Formel (VI) oder deren reaktionsfähigem Derivat mit dem Diamin der all-
gemeinen Formel (VII). Bei beiden Herstellungsverfahren ist einzuschränkend anzuführen,
daß infolge sterischer Hinderung bei den cyclisierten Verbindungen der allgemeinen
Formel (III) wenigstens einer der beiden Reste R
3 und R
4 in der Gruppe Y ein Wasserstoffatom darstellen muß.
[0016] Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen insbesondere eine ausgezeichnete antilipämische
Aktivität bei guter Verträglichkeit.
[0017] Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Beispiel 2,
43, 75, 83 und 86 wurde im Tierversuch an weiblichen Ratten gegen die bekannten Antilipaemica
2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure (Clofibrinsäure), deren Äthylester (Clofibrat);
sowie gegen eine der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VI), nämlich 2-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-
propionamido]-benzoesäure (Ref. 1) getestet. Hierbei wurden die Verbindungen bzw.
das Vehikel (1 %-ige Traganthlösung) über einen Versuchszeitraum von 14 Tagen mittels
Schlundsonde verabfolgt, 24 Stunden nach der letzten Gabe wurden die Blutproben zur
Bestimmung der Serumcholesterin-und Serumtriglyzeridspiegel entnommen.
[0018] In einer ersten Serie wurde die Wirksamkeit an normolipaemischen Ratten (10 Tiere/Gruppe)
mit einem Körpergewicht von 50 bis 60 g untersucht, die über den gesamten Versuchszeitraum
eine standardisierte, pellet ierte Labordiät (Normaldiät) erhielten. Die Diät bestand
im-wesentlichen aus Rohproteinen und Kohlehydraten bei einem Rohfettgehalt von max.
3,9 %, angereichert mit Vitaminen, Mineralstoffen und Aminosäuren.
[0019] Die Ergebnisse dieser Serie sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt. Die angegebenen
Werte der prozentualen Veränderung (+ %) beziehen sich auf den jeweiligen Gruppen-
. mittelwert (mg %) der Kontrollgruppe, der an 20 Tieren bestimmt wurde. Die Signifikanz
p ist ebenfalls auf die Kontrollwerte bezogen.

[0020] In einer zweiten Studie wurde die Wirksamkeit an hypercholesterinämischen Ratten
gemäß den Angaben von Berger et. al., Proc. Soc. Exp. Biol. 132, 253 (1969) untersucht.
Die anfangs normolipämischen Tieren erhielten zur Erzielung einer artefiziellen Hyperlipidämie
die oben beschriebene Normaldiät in pulverisierter Form, die'mit 2 % Cholesterin,
sowie 1 % Cholsäure versetzt wurde. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 2
zusammengefaßt, wobei sich die angegebenen Veränderungen ebenfalls auf den Gruppenmittelwert
der Kontrollgruppe beziehen.

[0021] Berücksichtigt man, daß in den getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich
der Lipidsenkung der Clofibrinsäurerest das aktive Prinzip darstellt und daß unter
den besonders erschwerten Bedingungen des Hypercholesterintests die dosierte Menge
der Verbindungen nach Beispiel 2, 43 und 86 einer Verabreichung von 128 mg/kg Clofibrinsäure,
die der Verbindung nach Beispiel 75 sogar nur 64 mg/kg Clofibrinsäure entspricht,
so ergibt sich hieraus im Vergleich zu Clofibrinsäure und Clofibrat ein wesentlich
höherer therapeutischer Index. Überraschend hingegen ist völlige Inaktivität der getesteten
Referenzverbindung der allgemeinen Formel (VI) (Ref. 1). übereinstimmend mit den Ergebnissen
der Tabelle 2 dürfte als gesichert gelten, daß die graduelle Aktivität der Verbindungen
hauptsächlich vom basischen Rest gemäß allgemeiner Formel (VII) bestimmt wird.
[0022] Wie ein pharmakologisches Screening an ausgewählten Verbindungen der allgemeinen
Formel (II) und (III)zeigte, besitzen diese neben antilipämischer Aktivität noch wertvolle
therapeutische Eigenschaften. So hemmen die Verbindungen nach Beispiel 14 und 57 die
Blutblättchenaggregation mit einer Aktivität, die der von Adenosin und Acetylsalicylsäure
überlegen ist. Die Verbindungen nach Beispiel 89, 93 und 94 zeigen insbesondere antiarrhytmische
und cardiotrope Eigenschaften, sowie eine ausgeprägte ß-adrenergische Hemmung, die
den bekannten Referenzverbindungen, wie Practalol oder Prinodolol, wirkungsgleich
oder überlegen ist.
[0023] Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten eine oder mehrere Aminobenzoesäurederivate
der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff. Die Anwendung erfolgt vorzugsweise oral,
z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, die gegebenenfalls übliche pharmazeutischen
Trägerstoffe und Hilfsmittel, z. B. Laktose, Stärke, Talk und Magnesiumstearat enthalten.
Zur Anwendung in Injektionslösungen sind insbesondere deren pharmazeutische verträglichen
Salze geeignet.
[0024] Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt, je nach dem Fall, in
oralen oder rektalen Tagesdosen von 250 bis 1500 mg, vorzugsweise 500 bis 750 mg,
in den üblichen pharmazeutischen Formen oder als Injektionslösung in Tagesdosen von
50 bis 250 mg, vorzugsweise 100 bis 200 mg.
[0025] Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand folgender Beispiele
beschrieben:
Beispiel 1
[0026] 13,7 g (0,1 Mol) 3-Aminobenzoesäure werden unter Zusatz von 10 g (0,1 Mol) Triäthylamin
in 150 ml Chloroform suspendie mit 20,5 g 1 0,1 Mol) p-Chlorphenoxyacetylchlorid versetzt
und 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Erkalten wird das gebildete Kristallisat
abgesaugt. Es werden 23,3 g (76,5 %) 3-(p-Chlorphenoxyacetamido)-benzoesäure.vom Fp
208° C erhalten.
[0027] 15,24 g (0,05 Mol) dieser Amidobenzoesäure werden in 100 ml Toluol unter Zusatz von
6,4 g (0,055 Mol) Diäthylaminoäthylami suspendiert und mit 7,7 g (0,05 Mol) Phosphoroxychlorid
ver setzt. Der Ansatz wird anschließend 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem
Erkalten wird die Lösung mit Wasser geschüttelt und mit verdünnter Natronlauge alkalisiert.
Nach dem Abtrennen der alkalischen Phase wird die Lösung nochmals mit Wasser gewaschen.
Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird aus wenig
Diisopropyläther kristallisiert, wobei 16,8 g (83,2 %) 3-(p-Chlor- phenoxyacetamido)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid
vom Fp 100 erhalten werden.
[0028] Elementaranalyse:

Hydrochlorid Fp 92° C.
Beispiel 2
[0029] 64 g (0,2 Mol) 4-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-benzoesäure vom Fp 191
0 C werden mit 24 g Thionylchlorid in 200 ml Toluol umgesetzt und 6 Stunden auf 100°
C erwärmt. Das nach dem Erkalten gebildete Kristallisat wird abgesaugt, wobei 45 g
(66,3 %) des entsprechenden Säurechlorids vom Fp 148° erhalten werden. 17,8 g (0,052
Mol) dieses Säurechlorids werden in 150 ml Chloroform gelöst und mit 6 g 1- (2-Aminoäthyl)
-pyrrolidin unter Erwärmen umgesetzt. Die mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschene
Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Es
werden 14,5 g (64,3 %) 4-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-N-(1-äthyl- pyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid
vom Fp 180 ° erhalten.
[0030] Elementaranalyse:'

Hydrochlorid Fp 191° C.
Beispiel 3
[0031] 16,7 (0,05 Mol) 2-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-benzoesäure vom Fp 199
0 C werden in 60 ml Toluol suspendiert und nacheinander mit 2,05 g Phosphortrichlorid
und 5,9 g 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt. Der Ansatz wird noch 5 Stunden unter Rückfluß
erwärmt und nach dem.Erkalten mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen.
[0032] Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden 10 g (42 %) 2-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid
als öl erhalten. Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst und mit isopropanolischer
Salzsäure bis pH 3 versetzt. Das hierbei gebildete Hydrochlorid wird abgesaugt und
zeigt nach dem Trocknen einen Fp von 149 ° C. Die Titration mit 0,1 N HClO
4 in Eisessig unter Zusatz von Quecksilberacetat ergibt einen Gehalt von 102,8 %.
Beispiel 4
[0033] 16,3 (0,1 Mol) Isatosäureanhydrid werden in 100 ml Toluol suspendiert und mit 11,6
g (0,1 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden
gerührt, wobei unter milder exothermer Reaktion und Abspaltung von CO
2 allmählich Lösung eintritt. Nach dem Stehen über Nacht wird die filtrierte Lösung
mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure wäßrige Phase wird mit NaOH
alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden
20,8 g (88,4 %) N-(2-Diäthylaminoäthylt-2-amino-benzamid als öl erhalten.
10 g (0,042 Mol) .dieses Amids werden in Chloroform mit 8,6 g (0,042 Mol) p-Chlorphenoxyessigsäurechlorid
umgesetzt. Die mit verdünnter Natronlauge, sowie Wasser gewaschene Chloroformlösung
wird eingedampft, wobei 12,8 g (75,7 %) 2-(p-Chlorphenoxyacetamido)-N-(2-di- äthylaminoäthyl)-benzamid
vom Fp 109 ° C erhalten werden. Citrat Fp 111 ° C / Maleinat Fp 134 ° C.
Beispiel 5
[0034] 30,6 g (0,2 Mol) 5-Amino-2-hydroxy-benzoesäure werden gemäß Verfahren nach Beispiel
1 mit 41 g (0,2 Mol) p-Chlorphenoxyacetylchlorid umgesetzt. Es werden 62,7 g (97,5
%) 5-(p-Chlorphenoxyacetamido)-2-hydroxybenzoesäure vom Fp 227 ° C erhalten.
[0035] Die Umsetzung mit Acetahhydrid ergibt 5-(p-Chlorphenoxy- acetamido)-2-acetylbenzoesäure
vom Fp 198
0 C in einer Ausbeute von 58,5 %.
[0036] 36,4 g (0,1 Mol) dieser Acetylbenzoesäure werden in 200 ml Tetrahydrofuran unter
Zusatz von 12,0 g (0,12 Mol) Triäthylamin suspendiert. Bei einer Temperatur von 5°
bis 10° C werden 13,0 g (0,12 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugesetzt und der Ansatz
noch 3 Stunden gerührt, wobei nach 2 Stunden die Kühlung entfernt wird. 12,8 g (0,1
Mol) 1-Aethyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin werden unter Rühren zugesetzt. Nach dem Stehen
über Nacht wird das Lösungsmittel weitgehend im Vakuum eingedampft und der Rückstand
mit Wasser zerlegt.
[0037] Das hierbei abgeschiedene zähe öl wird mit Chloroform aufgenommen und mit verdünnter
Natronlauge und Wasser gewaschen. Der nach dem Eindampfen verbleibende ölige Rückstand
kristallisiert aus wenig Diisopropyläther, wobei 24,7 g (52,2 %) 5-(p-Chlorphenoxyacetamido)-2-acetyl-N-(1-äthylpyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid
vom Fp 139
0 C erhalten werden. Die Gehaltsbestimmung durch Titration mit 0,1 N HClO
4 in Eisessig zeigt einen Gehalt von
103,
4 %.
Beispiel 6
[0038] 1 g (21 mMol) des nach Beispiel 5 hergestellten Benzamid wird in wäßriger Natronlauge
unter Zusatz von wenig Äthanol 15 Minuten auf ca. 80 ° C erwärmt und anschließend
mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Chloroform werden nach dem
Abdampfen der Lösungsmittel 0,8 g (88,2 %) 5-(p-Chlorphenoxyacetamido)-2-hydroxy-N-(1-äthylpyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid
Hydrochlorid vom Fp 112 ° C erhalten.
[0039] Das durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge aus Hydrochlorid zugängliche Benzamid
zeigt einen
Fp von 87
0 C.
Beispiel 7
[0040] 4,16 , (0,01 Mol) der Verbindung nach Beispiel 89 werden in 30 ml Äthanol gelöst
und mit 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß
erwärmt und anschließend unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol
unter Zusatz von Aceton kristallisiert. Es werden 5,5 g (98,5 %) des entsprechenden
Methojodids vom Fp 114 ° C erhalten.
Beispiel 8
[0041] 2,75 g (0,005 Mol) des Methojodids nach Beispiel 7 werden in 20 ml einer Mischung
aus Aceton und Methanol gelöst und mit 0,7 g Ag Cl versetzt. Die Suspension wird kurz
erwärmt und noch warm vom ausgefallenen
Ag J abfiltriert. Beim Abkühlen kristallisiert das entsprechende Methochlorid, das
aus wenig Äthanol unter Zusatz von Aceton umkristallisiert wird. Ausbeute 1,86 g (80
%) vom Fp 139
0 C.
[0043] Die Herstellung der ringgeschlossenen Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (III)
wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Entsprechend den beschriebenen Verfahren
hergestellte weitere Verbindungen sind in der anschließenden Tabelle insgesamt tabellarisch
erfaßt.
Beispiel 93
[0044] 5,0 g (0,014 Mol) 2-(p-Chlorphenoxyacetamido)-4-chlor-benzoylchlorid werden in 100
ml Chloroform mit 1,7 g (0,014 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt und der Ansatz
8 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Natronlauge
sowie Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende
Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 3,3 g (53,7 %) 2-(p-Chlorphenoxymethyl)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-7-chlor-4(3H)-chinazolinon
vom Fp 104 ° C erhalten werden.
[0045] Elementaranalyse:

Hydrochlorid Fp 188
0 C.
Beispiel 94
[0046] 8,1 g (0,02 Mol) der Base nach Beispiel 4 vom Fp 109
0 C werden in einem Reaktionsgefäß 15 Minuten trocken auf 180 - 200 ° C erwärmt, wobei
gebildetes Wasser durch angelegtes schwaches Vakuum gegen Ende der Reaktionszeit abgesaugt
wird. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei
7,05 g (91,4 %) 2-(p-Chlor- phenoxymethyl)-3-(2-diäthylaminoäthyl)4-(3H)-chinazolinon
vom Fp 85 ° C erhalten werden.
[0047] Elementaranalyse:

Hydrochlorid Fp 194° C - 36-

1. Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel

in der
R1 Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Acetoxy oder C1-C3- Alkoxy,
R2 Wasserstoff, Chlor oder Sulfamoyl,
R5 Wasserstoff oder kombiniert mit R6 ein C2-C3-Alkylen;
Y die Gruppe

oder in ortho-Stellung zusammen mit dem Wasserstoffatom am Stickstoff und mit R5 die Gruppe

darstellt, wobei
Wasserstoff oder Methyl
R4 wasserstsoff, C1-C3-Alkyl oder mit Z substituiertes Phenoxy und
Z Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten,
X C1-C3-Alkylen, das gegebenenfalls unter Substitution mit R6 ein 5- oder 6-gliedriges aliphatisches oder aromatisches Ringsystem bildet,
R6 C1-C4-Alkyl, oder in Kombination mit X ein C3-C4-Cycloalkylen oder -arylen,
R7 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Formyl, die Gruppe Y oder zusammen mit R6 ein C4-C5-Cycloalkylen oder zusammen mit X und R6 Pyridylmethyl,
R8 Wasserstoff oder gegebenenfalls Halogen- oder Phenyl-substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkenyl,
n den Wert 0 oder 1,
darstellen, und im Falle n = 1 deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säureresten.
2. Aminobenzoesäurederivate nach Anspruch 1 der Formel

in der R
1, R
2, R
3, R
4, R
5, Z, X, R
6, R
7, R
8 und n die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen.
3. Aminobenzoesäurederivate nach Anspruch 1 der Formel II

in der R
1, R
2, R
3, R
41 Z, X, R
6, R
7, R
8 und n die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer
der Reste R
3 oder R
4 ein Wasserstoffatom darstellt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel

worin Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, oder deren reaktionsfähiges
Derivat mit einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel

in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, zur Reaktion bringt und die erhaltene
Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel

oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Diamin der allgemeinen Formel

, worin R5, R6, R7 und X die in Anspruch 1 angegebene Be-deutung besitzen, zur Reaktion bringt und sodann gegebenenfalls die Gruppe R8 mit der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung in an sich bekannter Weise einführt,
oder
b) eine Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V) gegebenenfalls unter Einführung
eines Formyl- oder Acetylrestes als Schutzgruppe für den NH2-Rest oder deren reaktionsfähiges Derivat mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII)
umsetzt und nach Entfernen der Schutzaruppe mit einer Carbonsäure der allgemeinen
Formel (IV) oder deren reak-' tionsfähigem Derivat zur Reaktion bringt und sodann
gegebenenfalls die Gruppe R8 in an sich bekannter Weise einführ oder
c) eine Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V) mit einem Halogenameisensäureester
umsetzt und ohne Isolierung das Reaktionsprodukt weiter in einem Einstufenverfahren
mit einem Diamin der allgemeinen Formel (VII) zur Reaktion bringt oder in entsprechender
Weise eine Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V), gegebenenfalls unter Einführung
eines Formyl- oder Acetylrestes als Schutzgruppe, mit einem Diamin der allgemeinen
Formel (VII) zur Reaktion bringt, und nachträglich, gegebenenfalls nach Entfernen
der Schutzgruppe, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktionsfähigem
Derivat zur Reaktion bringt.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, mit o-ständiger NH-Y-Gruppe,
dadurch gekennzeichnet, daß Isatosäureanhydrid als reaktionsfähiges Derivat der Aminobenzoesäure
der allgemeinen Formel (V), gegebenenfalls substituiert mit R
1 und R
2' mit einem Diamin der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt wird und das erhaltene Aminobenzoesäurederivat
der allgemeinen Formel

worin R
1, R
2, R
5, R6, R
7 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit der Carbonsäure der allgemeinen
Formel (IV) oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion gebracht wird.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen
Trägerstoffen und Hilfsstoffen.