Neue Prostaglandinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate und Zwischenprodukte

Abstract

 Prostaglandinderivate der Forme

worin R` Wasserstoff oder Niederalkyl; R² Hydroxy; R³ Wasserstoff; oder R² und R³ zusammen Oxo; R⁴ Wasserstoff oder Niederalkyl; R⁵ Fluor, Niederalkyl oder Trifluormethyl; R⁶ Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl; R¹ Wasserstoff; R⁸ Hydroxy; oder R¹ und R⁸ zusammen Oxo; A und B, und X und Y, für sich allein Wasserstoff oder zusammen eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung bedeuten; mit der Bedingung, dass R² und R³ zusammen Oxo darstellen, wenn R¹ und R⁸ zusammen Oxo sind; und mit der weiteren Bedingung, dass A und B Wasserstoff darstellen, wenn R⁷ Wasserstoff ist; und mit der dritten Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen, wenn R¹ und R¹ gleichzeitig Wasserstoff sind; deren Enantiomere und Ranemate weisen therapeutische, z.B. blutdrucksenkende und anti-ulcerogene Wirkungen auf.
Die Erfindung betrifft solche Prestaglandinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend solche Prostaglandinderivate, sowie neue Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Prostaglandinderivate.

Beschreibung

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft neue Prostaglandinderivate der Formel I

worin R¹ Wasserstoff oder Niederalkyl; _R² Hydroxy; R³ Wasserstoff; oder _R² und _R³ zusammen Oxo; R⁴ Wasserstoff oder Niederalkyl; R⁵ Fluor, Niederalkyl oder Trifluormethyl; R⁶ Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl; R⁷ Wasserstoff; R⁸ Hydroxy; oder R⁷ und R⁸ zusammen Oxo; A und B, und X und Y, für sich allein Wasserstoff oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten; mit der Bedingung, dass _R² und R³ zusammen Oxo darstellen, wenn R⁷ und R⁸ zusammen Oxo sind; und mit der weiteren Bedingung, dass A und B Wasserstoff darstellen,wenn R⁷ Wasserstoff ist; und mit der dritten Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen, wenn R¹ und R⁷ gleichzeitig Wasserstoff sind;
deren Enantiomere und Racemate.

[0002] Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten der Formel . I und neue Zwischenprodukte, die in diesem Prozess auftreten. Weiterhin betrifft die Erfindung neue pharmazeutische Präparate,die Prostaglandinderivate der Formel I enthalten.

[0003] Der hier verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen wie Methyl und Aethyl. Der Ausdruck "Niederalkancarbonsäure" bezieht sich auf Alkancarbonsäure mit 1-7 C-Atomen wie Ameisensäure und Essigsäure. Der Ausdruck Halogen oder Halo bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod.

[0004] Erfindungsgemäss können alle Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen als Race- .mate hergestellt werden. Diese Racemate können an geeigneter Stelle bei der Herstellung nach an sich.bekannten Methoden gespalten werden, wobei dann als Folgeprodukte die entsprechenden, optisch reinen Enantiomeren erhalten werden. Andererseits können die optisch aktiven Enantiomeren der Formel I aus optisch aktiven Verbindungen der Formel II, hergestellt werden.

[0005] In den Strukturformeln bedeutet eine keilförmige Linie (▼) einen Substituenten der sich in Beta-Stellung (oberhalb der Molekülebene) befindet, eine unterbrochene Linie (/////) bezeichnet einen Substituenten in Alpha-Stellung (unterhalb der Molekülebene). Die Darstellung einer bestimmten Strukturformel wurde aus Gründen der Einfach-. heit gewählt und ist so zu verstehen, dass sie auch Enantiomere und Racemate einschliesst.

[0006] Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet sowohl einkernige aromatische Kohlenwasserstoffgruppen wie Phenyl oder Tolyl die unsubstituiert oder auch in einer oder mehreren Stellungen mit Alkylendioxy, Halogen, Nitro, oder Niederalkoxy substituiert sein können, als auch mehrkernige Arylgruppen wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und.Azulyl, die mit einer oder mehreren der vorgenannten Gruppen substituiert sein können. Bevorzugte Arylgruppen sind substituierte und unsubstituierte einkernige Arylgruppen, insbesondere Phenyl. Der Ausdruck Aryl, Niederalkyl bezeichnet Gruppen worin Aryl und Niederalkyl wie oben definiert sind, insbesondere Benzyl.

[0007] Der Ausdruck "hydrolysierbare Ester oder Aethergruppe" bezeichnet eine beliebige Ester- oder Aethergruppe, die durch Hydrolyse. in die Hydroxygruppe übergeführt werden kann .Beispiel für solche Estergruppen sind die, in denen der Acylrest sich von einer Niederalkansäure_' siner Kohlensäure oder Arylniederalkansäure, Phosphorsäure, Kohlensäure oder Niederalkandisäure ableitet. Solche Estergruppen können aus Säureannydriden und Säurehalogeniden, insbesondere Chloriden oder Bromiden, gebildet werden, wobei die Niederalkancarbonsäureanhydride, zum Beispiel Acetanhydrid und Capronsäureanhydrid; Aryl-niederalkansäureanhydride zum Beispiel Benzosäureanhydrid, Niederalkandisäureanhydride, zum Beispiel Bernsteinsäureanhydrid,und Chlorameisen- säureestar,zum Beispiel Trichloraethylchlorameisensäureester bevorzugt sind. Eine besonders geeignete Aetherschutzgruppe ist beispielsweise der Tetrahydropyranylaether oder der 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyranylaether. Andere solche Aether sind Arylmethylaether,wie Benzyl, Benzhydryl oder Trityläther, oder a-Niederalkoxyniederalkyläther, zum Beispiel Methoxymethyl oder Allyläther oder Trialkylsilyläther wie Trimethylsilylaether oder Dimethyl-tert.-silyläther.

[0008] Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I kann durch die Formel IA

worin R¹ bis R⁶, X und Y die obige Bedeutung haben, mit der Bedingung, dass X und Y
eine Kohlenstoff- Kohlehstoffbindung darstel- lan,wenn R¹ Wasserstoff ist,
dargestellt werden.

[0009] Eine andere, besonders interessierende Gruppe von Verbindungen der Formel I hat die Formel IB

worin R¹, _R⁴, _R⁵, _R⁶, _A, _B, _X und _Y die obige Bedeutung haben.

[0010] Die Verbindungen der Formeln I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man

a) eine Verbindung der Formel II

worin _R⁹ eine durch eine hydrolysierbare Aether- oder Estergruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt und R¹ bis R⁶, X und _Y
die obige Bedeutung haben
oder ein Enantiomer oder Racemat davon der Hydrolyse der Schutzgruppe R⁹ unterwirft und gewünschtenfalls eine durch X und Y dargestellte Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung hydriert, und/oder eine Hydroxygruppe zur Oxo-



worin R¹ bis _R⁶_, X und Y die obige Bedeutung haben,
oder eines Enantiomers oder Racemats davon zu einer Verbindung der Formel I,worin _R² und R³ bzw. _R⁷ und _R⁸

darstellen,oxidiert.

[0011] Die Hydrolyse der geschützten Hydroxygruppe R9 kenn durch konventionelle Aether- und Esterhydrolyse-

durchgeführt werden.

[0012] Saure wässrige Hydrolyse kann verwendet werden, kenn die Hydroxygruppe durch eine Aetherbindung geschützt ist. Zu den bevorzugten Methoden der Aetherhydrolyse gehört die Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einer kissrigen anorganischen Säure. Andererseits kann, wenn eine Estergruppe enthält, die Hydroxygruppe durch Behandlung mit einer Base in wässrigem Medium regeneriert kerden. Jede konventionelle Methode der Esterhydrolyse kann bei dieser Umwandlung verwendet werden. Unter den bevor- migten Basen ist wässriges Natriumhydroxid zu nennen.

Aetherschutzgruppe R⁹, wie Tetrahydropyranyloxy verwendet werden.

[0013] Die Hydrierung einer durch X und Y dargestellten C-C-Bindung im Anschluss an die Hydrolyse von R⁹ in einer Verbindung der Formel II kann durch jede konventionelle Hydriermethode,wie katalytische Hydrierung,bewerkstelligt werden.

[0014] Zu den bevorzugten Hydriermethoden gehört die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Platin oder Platinoxyden. Jeder konventionelle Hydrierkatalysator kann hierbei Verwendung finden. Die Reaktionsbedingungen sind gleichfalls die für gewöhnliche Hydrier-- reaktionen.

[0015] Die Oxidation von Hydroxygruppen im Anschluss an die Hydrolyse von R⁹ in einer Verbindung der Formel II und die Oxidation von Hydroxygruppen in einer Verbindung der Formel III können durch konventionlle Oxidationsmittel durchgeführt werden,die eine Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxi-dieren:Bevorzugte Oxidationsmittel sind Chromat-Oxidationsmittel wie Chromtrioxid. Als Reaktionsbedingungen kommen die für diese Oxidationsreaktionen üblichen Bedingungen in Betracht.

[0016] Je nachdem,welche besondere Form der Verbindung der Formel I gewünscht wird, wird als Ausgangsmaterial eine Verbindung II oder III verwendet die entweder ein Racemat ist oder in optisch aktiver Form vorliegt.

[0017] Die Ausgangsverbindung der Formel II und III können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.







worin R⁵ und R⁶ die obige Bedeutung haben, and R⁶ Aryl oder Di(Niederalkylamino) und V Halogen darstellt,
oder einem Phosphonat der Formel XIV

worin R⁵ und R⁶ obige Bedeutung haben; worin R⁵ und die obige bedeutung haben und R¹ Aryl, Aryloxy oder Niederalkoxy darstellen,

[0018] Die Omsetzung einer Verbindung der Formel IV mit dem Phosphoniumsalz zu einer Verbindung der Formel V



Witting-Reaktion. Bei dieser Reaktion können

Wittig-Reaktionen konventionellen Reaktionsbeding-

angawandet werden.

[0019] Die umsetzung einer Verbindung der Formel IV

mit dem phosphonat zu einer Verbindung derFormelV ist

einen Verbindung der Formel V mit einem Reduktionsmittel erhalten werden. Für die Durchführung dieser Reaktionen können alle konventionellen Reduktionsmittel verwendet werden,die selektiv eine Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduzieren.: Bevorzugte Reduktionsmittel sind Hydride, insbesondere Aluminiumhydride wie Alkalimetallaluminiumhydride und Borhydride wie Alkalimetallborhydride,wobei-Zinkborhydrid besonders bevorzugt ist. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch, die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten oder verminderten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es vorzuziehen, die Reaktion bei einer Temperatur von -30°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Reduktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Hierbei kann jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittel oder Wasser verwendet werden,zum Beispiel die oben erwähnten inerten organischen Lösungsmittel. Bevorzugt sind als Lösungsmittel Methanol, Dimethoxyäthylenglykose und Aether wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan.

[0020] Die Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in_' eine Verbindung der Formel VII wird durch Hydrierung durchgeführt. Die Hydrierung kann unter den Bedingungen die oben für die Hydrierung einer C-'.C-Bindung im Anschluss an die Hydrolyse von R⁹ in einer Verbindung der Formel II beschrieben sind, durchgeführt werden.

[0021] Die Verbindung der Formel VII wird in eine Verbindung der Formel VIII durch Veresterung oder Verätherung der freien Hydroxygruppe mit einer hydrolysierbaren Aether-oder Esterschutzgruppe übergeführt. Diese Veresterung oder Verätherung kann nach den üblichen Veresterungs- und Ver- ätherungsverfahren durchgeführt werden. Bevorzugte Estergruppen sind Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetoxy, eine bevorzugte Aethergruppe ist Tetrahydropyranyloxy,.

[0022] Die Verbindung der Formel VIII wird durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel in eine Verbindung der Formel IX





von Natrium-bis-

als Base. Wenn andere Lösungsmittel als Hexametnylphosphoramid und andere Basen als Natrium-bis-trimethylsilylamid verwendet werden, erhält man die Verbindung der Formel II-B in schlechterer Ausbeute. Es können aber auch konventionelle inerte organische Lösungsmittel allein oder im Gemisch mit Hexamethylphosphoramid verwendet werden. Andererseits kann das Lösungsmittelsystem allein aus Hexamethylphosphoramid bestehen. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Tem^pera- tur und Druck nicht von kritischer Bedeutung, die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder bei höheren oder niederen Temperaturen durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es zweckmässig, bei Temperaturen von O-5O°C zu arbeiten.

[0023] Verbindungen der Formel II-A,in denen R⁴ Wasserstoff ist, können gewünschtenfalls in entsprechende Verbindungen in denen R 4 Niederalkyl ist durch konventionelle Veresterungsverfahren, zum Beispiel durch Reaktion mit Diazomethan, umgewandelt werden.

[0024] Die Umwandlung von Verbindung der Formel VI in Verbindung der Formel X kann in Analogie zu Umwandlung von Verbindung der Formel VIII in Verbindung der Formel IX durchgeführt werden. In ähnlicher Weise kann die Umwandlung X→XI in Analogie zu IX→II-A durchgeführt werden und die Hydrierung der Doppelbindung in der Umwandlung von XI oder XII zu III kann,wie für die Reaktion II-A→II-B beschrieben,durchgeführt werden. Die Veresterung der Carboxygruppe in Verbindung mit der Verbindung XI und XII kann in Analogie zur Veresterung einer Carboxygruppe in der Verbindung II-A durchgeführt werden.

[0025] Die Verbindungen der Formel I; deren optische Antipoden und Racemate sind als Pharmazeutika von Wert. Insbesondere sind sie wertvoll als Bronchodilatoren, anti-

dungen vorgenommen. Die zu verabreichenden Verbindungen werden in einem Gemisch von Tris (hydroxymethyl) aminomethan in 95% Aethanol (5% Gew./Vol.) oral verabreicht. Als Placebo wurde ein Gemisch von Tris(hydroxymethyl)aminomethan in Aethanol verwendet.

[0026] Die Versuchsresultate sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:

[0027] Die antisekretorische und antiulcerogene Aktivität wurde in folgender Versuchsanordnung ermittelt:

Verbindung A = Nat.11R-methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9-oxo- prost-(Z)-5-en-säure

Verbindung B = Nat.11R-methyl-16R-fluor-9 , 15-dioxo-prost-(Z)-5-en-säure.

[0028] Die Verbindungen wurden an nicht anästhesierten Ratten mit akuter gastrischer Fistel getestet.Am Tag vor dem Experiment wurden gefastete weibliche Ratten (mittleres Gewicht 250 g) chirurgisch katheterisiert in der vena cava inferior (zwecks konstanter Infusion von Kochsalzlösung und Verabreichung der Testverbindungen); am Gallengang (um Galle und Pancreassekretion abzuleiten, die durch Rückfluss den Mageninhalt verunreinigen können); am Mageneingang (zwecks Infusion eines kleinen Volumens Wasser während des Experiments);und am Magenausgang (zum Sammeln des Mageninhaltes und zur kontinuierlichen Ueberwachung des pH durch eine Mikroelektrode). Am Tag des Experimentes wurde vor der Verabreichung der Verbindungen der Magen während 60 Minuten mit Wasser gespült. Während dieser Basisperiode betrug das pH (gemessen in 10-Minuten-Intervallen) des Sekretionsflusses bei jedem Tier etwa 1,5. Nach der Basisperiode wurde die zur verabreichende Verbindung, in Kochsalzlösung gelöst in einer Dosis von 16 ug/kg intravenös verabreicht und es wurden für die Dauer von 60 Minuten Proben kontinuierlich gesammelt. Gemessen wurde das pH, das Volumen, die Gesamt-Säure (µAeq/ml) und die gesamte Säureausschüttung während 10 Minuten µAeq/10 Minuten). Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

[0029] 

Beispiel 5

[0030] In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus nat-11R, 16, 16-Trimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure die nat-11R-16, 16-Trimethyl-9, 15-dioxoprosta-5(Z),13(E)-dien- säure als farbloses Oel erhalten.

Massenspektrum: M⁺ (m/e 376)

UV (Aethanol) λmax 235 nm (ε = 7425)

Beispiel 6

[0031] 750 mg nat - 11R-Methyl-116R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9-oxoprost-5(Z)-ensäure wurde in 15 ml eines 5:1 Gemisches von Essigsäure und Wasser 1.5 Stunden auf 49^o erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert. Man erhielt 400 mg nat-11R-Methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9- oxoprost-5(Z)-ensäure als dickes farbloses Oel. Massenspektrum: m/4 370, 352, 332.

[0032] Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch von 1 g 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-fluor-3R-hydroxy-l(E)-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta-[b]furan-2-on, 100 mg vorreduziertes Pt0₂ und 75 ml Aethylacetat wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Verreiben des Rückstandes mit Hexan lieferte 700 mg 3,3aR, 4, 5, 6,6aS-Hexahydro-4R-(4R-fluor-3R-hydroxy-octanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, Schmelzpunkt 52-55°C.

[0033] Zu einer Lösung von 730 mg 3, 3aR, 4, 5, 6, 6aS-Hexahydro-4R- ( 4R-fluor-3R-hydroxy-octanyl ) -5 R-methyl-2H-cyclopenta-[b] furan-2-on in 50 ml Methylenchlorid wurden 50 mg Paratoluolsulfonsäure und 1 ml Dihydropyran gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, danach mit 10

Chromatographie des Rückstandes lieferte 2.4 g nat-11R-. Methyl-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9S-hydroxyprosta-5(Z)-ensäure als dickes farbloses Oel; Massensprektrum: m/e 456, 438.

[0034] Zu einer rasch gerührten Lösung von 838 mg nat-11R-Methyl-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9S-hydroxyprost-5(Z)-ensäure in 100 ml Aether-Aceton (5:1) wurden bei 0°C 0.6 ml Jones-Reagenz gegeben. Nach 10 Minuten wurden einige Tropfen Isopropanol zugesetzt und nach einigen Minuten 1.5 g Natriumbicarbonat und 5 ml Wasser. Sodann wurden 100 ml Aether zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wurde dann getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck - entfernt. Man erhielt rohe nat-llR-Methyl-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9-oxoprost-5(Z)-ensäure.

Beispiel 7

[0035] Zu einer Lösung von 600 mg llR-Methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure in 50 ml Aether/Aceton (5:1 Volumteile) wurde Jones-Reagenz gegeben. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 erhielt man llR-Methyl-16R-fluor-9,15-dioxoprost-5(Z)-ensäure als dickes farbloses Oel. Massenspektrum: m/e 385, 350, 348.

Beispiel 8

[0036] In Analogie zu den Beispielen 6 und 7 wurde aus nat-11R-Methyl-16R-fluor-15S-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9S-hydroxyprost-5(Z)-ensäure die nat-llR-Methyl-16R-fluor-15S-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure, ein dickes farbloses, Oel erhalten.
Massenspektrum: m/e 370, 352.

[0037] Die Ausgangsverbindung wurde aus 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-fluor-3S-hydroxy-l(E)-octenyl]-5R-methyl-

Beispiel 9

[0038] In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus nat-11R-Metyhl- 16,16-difluor-15-R-hydroxy-9-osoprosta-5(z)-13

die nat-11R-Methyl-16, 16-difluor-9, 15-dioxoprosta-5

13(E)-diensäure erhalten.

Beispiel 10

[0039] In Analogie zu den Beispielen 6 und.7

nat-16, 16-methyl-9S-hydroxy-15R-[2-

nyloxy] -prost-5 ( Z ) -esäure die nat-16, 16-

hydroxy-9-oxoprosta-5(Z)-ensäure erhalten.

Beispiel 11

[0040] 

[0041] Die Ausgangsverbindung wurde aus 3, 3aR, 4, 5, 6, 6aS-Hexahydro-4R-[4R-methyl-4R-trifluormethyl-3R-hydroxy-1(E)-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on via 3,3aR,4,5,-6,6aS-Hexahydro-4R-(4R-methyl-4R-trifluormethyl-3R-hydroxy- octanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on und 3,3aR,4,5,-6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-methyl-4R-trifluormethyl-3R-[2-tetra- hydro-(2H)-pyranyloxy]-octanyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]-furan-2-ol hergestellt.

Beispiel 12

[0042] In Analogie zu Beispiel 6 und 7 wurde aus nat-16R-Trifluormethyl-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-llR-methyl-9S-hydroxyprost-5(Z)-ensäure die nat-16R-Trifluormethyl-16R-fluor-15R-hydroxy-11R-methyl-9-oxoprost-5(Z)-ensäure erhalten. -

[0043] Die Ausgangsverbindung wurde aus 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-trifluormethyl-4R-fluor-3R-hydroxy-l(E)-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on via 3,3aR,-4, 5, 6, 6aS-hexahydro-4R-(4R-trifluormethyl-4R-fluor-3R-hydroxy-octanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on und 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-trifluormethyl-4R-fluor-3R-(2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy)-octanyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol hergestellt.

Beispiel 13

[0044] In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus nat-16,16-Dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5 (Z)-ensäure die nat-16,16-Dimethyl-9,15-dioxoprost-5(Z)-ensäure erhalten.

Beispiel ₁₄

[0045] In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus nat-16R-Trifluormethyl-16R, 11R-dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5 (Z)-ensäure die nat-16R-Trifluormethyl-16R, 11R-dimethyl-9, 15-dioxoprost-5(Z)-ensäure erhalten.

Beispiel 15

[0046] 

Beispiel16

[0047] 

Beispiel 17

[0048] 

Beispiel A

[0049] Kapseln wurden wie folgt hergestellt:

[0050] Die oben genannten Bestandteile wurden gründlich gemischt und in Hartgelatinekapseln mit einem Füllgewicht von 350 mg abgefüllt.

Beispiel B

[0051] Tabletten wurden wie folgt hergestellt:

[0052] Der Wirkstoff und die Maisstärke wurden gemischt und gesiebt. Dieser Prämix wurde dann mit dem Kalziumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearates vermischt, gesiebt und kompaktiert. Das so erhaltene Granulat wurde gesiebt, mit dem restlichen Magnesiumstearat versetzt, und gepresst.

Ansprüche

1. Prostaglandinderivate der Formel

worin R¹ Wasserstoff oder

Hydroxy: R³Wasserstoff; oder R ² und

sammen Oxo :R⁴Wasserstoff oder

'R⁵ Fluor, Niederalkyloder Trifluormethyle R⁵Fluor,Niederalkyl oder Trifluormethyle R⁶ Wasserstoff, Fluor ode

Wasserstoff;R⁸Hydroxy;oderR⁷ und Wasserstoff ; R³ Hydroxy; oder R⁷ und

sammen Oxo; A und B, und X und Y, für

Wasserstoff oder zusammen eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung bedeuten; mit der Bei dingung ,dass R²und R³ zusammenooxo dir- stellen, wenn R⁷ und R⁸ zusammenOxo sind stellen, wenn R⁷ und R⁸ zusammen Oxo sind und mit der weiteren Bedingung, dass A und B Wasserstoff darstellen, wenn R⁷ Wasserstoff ist; und mit der dritten Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen, wenn R¹ und R⁷ gleichzeitig Wasserstoff sind;
deren Enantiomere und Racemate.

2. Prostaglandinderivate gemäss Anspruch 1 der Formel

worin R¹ bis _R⁶, _X und _Y die obige Bedeutung haben, mit der Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen, wenn R¹ Wasserstoff ist.

3. Prostaglandinderivate gemäss Anspruch 1 der Formel

worin _R¹, _R⁴, _R⁵, _R⁶, A, _B, X und Y die obige Bedeutung haben.

17. Nat. 11R, 16, 16-Trimethyl-9, 15-dioxoprosta-S(Z),-13 (E)-dien-säure .

18. Nat. 16R-Trifluormethyl-16R, 11R-dimethyl-9, 15-dioxoprost-5-(Z)-en-säure.

19. Nat. 16R-Trifluormethyl-16R-fluor-11R-methyl-9,15-dioxoprost-5(Z)-en-säure.

20. Nat. 11R-Methyl-16R-fluor-9, 15-dioxoprost-5(Z)-en-säure.

2l. Verfahren zur Herstellung von

derivaten der Formel



deren Enantiomeren und Racematen,dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel XI

worin _R⁹ eine durch eine hydrolysierbare Aether- oder Estergruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt und R¹ bis _R⁶, _X und _Y die obige Bedeutung haben
oder ein Enantiomer oder Racemat davon der Hydro- lyse der Schutzgruppe R⁹ unterwirft und gewünschtenfalls eine durch X und Y dargestellte Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung hydriert, und/oder eine Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxidiert; oder

b) die Hydroxygruppe(n) in einer Verbindung der Formel III

worin _R¹ bis R⁶, X und Y die obige Bedeutung haben,
oder eines Enantiomers oder Racemats davon zu einer Verbindung der Formel I, worin R² und R³ bzw. R⁷ und R⁸ Oxo darstellen, oxidiert.



worin R¹ bis R⁶, X und Y die obige Bedeutung haben, mit der Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung

- len, wenn R¹ Wasserstoff ist,
herstellt.

23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch

zeichnet, dass man Verbindungen der Formel

worin R¹, R⁴, R⁵,R6, A,_, B_,ä , X und Y die oblige Bedeutunghaben,
herstellt.

24. Verfahren nach Anspruch23, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IB herstellt, in denen A und _B eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen.

25. Verfahren nach Anspruch23, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Eormel IB herstellt, in denen A und B Wasserstoff darstellen.

26. Verfahren nach Anspruch21, dadurch gekennzeichnet, dass man nat. llR-Methyl-16R-fluor-9,15-dioxoprosta(Z)-5-(E)-13-dien-säure herstellt.

27. Verfahren nach Anspruch2l, dadurch gekennzeichnet, dass man nat. llR-Methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9-oxo--prost- (Z ) -5-en-säure herstellt.

28. Verfahren nach Anspruch21, dadurch gekennzeichnet, dass man nat. 11R-biethyl-16R-fluor-9,15-dioxo-prost-(Z)-5-en-säure herstellt.

29. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet. durch einen Gehalt an einem Prostaglandinderivat der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1.

30. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Prostaglandinderivat der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 mit nicht-toxischen, inerten, physiologisch verträglichen festen oder flüssigen, an sich in solchen Präparaten üblichen Trägerstoffen mischt.



worin R¹ Massarstoff oder Niederalkyl, a⁵ Fluor, Niederalkyldear Trifluormethyl Wasserstoffe Fluor oder Niedaralkyl) und R¹⁰ gegebenenfalls geschütztes Hydroxy ist.

32. wischenprodukte zur

gemäß Anspruch dar Formel





worin R⁹ geschütztes Hydroxy darstellt und R¹ bis R⁶, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei X und Y eine C-C-Bindung darstellen, wenn R¹ Wasserstoff ist.