Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Abstract

 Neue Hexahydropyrimidine der Formel (I) (siehe Formelblatt) worin bedeuten:

R¹ Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 2 C-Atomen, Phenyl oder Tolyl,

R² bis R⁵ Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 2 C-Atomen,

wobei R² bis R³ gleich oder verschieden sind,

R⁶ Wasserstoff, einen anellierten Benzolring oder 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppe Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, das unsubstituiert oder mit mindestens einem Halogen-atom substituiert ist,
eine Einfachbindung oder die Gruppe C₆H₅,-CH

Q eine Einfachbindung oder Alkylen mit n = 2 bis 6 C-Atomen, wobei mindestens 2 C-Atome zwischen den beiden Stickstoffatomen stehen, oder ein solches Alkylen, das mit höchstens (n-2) Hydroxylgruppen substituiert ist, wobei die OH-Gruppe in anderer als geminaler Stellung

zum Stickstoff stehen.
Sauerstoff oder Schweferl u
Ztickstoff oder die Grupper H
einschließlich der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (1), Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen.

Beschreibung

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hexahydropyrimidine einschließlich ihrer Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese neuen Verbindungen als Wirkstoffe e_nt-halten.

[0002] Es sind 1-(3-Trifluormethylpoenyl)-4-äthyl- bzw. -propyl-piperazine, die im Alkylteil ω -substituiert sind, als Anorektika beschrieben, wobei von der allgemeinen Definition auch Derivate mit der 2,4-Dioxo-3-hexahydropyrimidinyl-Gruppe in ω -Stellung, allerdings ohne C^5- und/oder C⁶-gebundene Substituenten mitumfaßt werden, ohne daß jedoch derartige Verbindungen offenbart werden (Deutsche Offenlegungsschrift 22 42 382).

[0003] Es ist bekannt, daß Pizotifen ebenso wie Methysergid aufgrund der serotoninantagonistischen Wirkung als Antimigränemittel verwendet wird (H. Heyck "Med.Welt" Band 25,(1974) Seiten 1853 bis 1874). Kürzlich wurde auch über Erfolge bei der Migränebehandlung mit dem Gefäßtherapeutikum Bencyclan berichtet (M. Abel, "Med.Welt" Band 27, (1976) Seiten 1509 bis 1512), das neben einem schwachen Serotoninantagonismus insbesondere die Eigenschaft besitzt, die Aggregation von Thrombozyten zu hemmen.

[0004] Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die vollkommen andersartig strukturierten, neuen Hexahydropyrimidine der allgemeinen Formel (1), (siehe Formelblatt), worin bedeuten:

R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen, Phenyl oder Tolyl,

R² bis R⁵ Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 2 C-Atomen, wobei R² bis R⁵ glejch oder verschieden sind

R⁶ Wasserstoff, einen anellierten Benzolring oder 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Subs-tituenten der Gruppe Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, das unsubstituiert oder mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist, wobei das Halogen jeweils Fluor, Chlor, Brom und/oder Jod ist,

_A eine Einfachbindung oder die Gruppe ^C₆^H₅-^CH,

Q eine Einfachbindung, unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit n = 2 bis 6 C-Atomen, wobei mindestens 2 C-Atome zwischen den beiden Stickstoffatomen stehen , oder ein solches Alkylen, das mit höchstens (n-2) Hydroxylgruppen substituiert ist, wobei die OH-Gruppen in anderer als geminaler Stellung zu Stickstoff stehen,

X Sauerstoff oder Schwefel und

Z Stickstoff oder eine Gruppe -CH

neben anderen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften bei guter Verträglichkeit vor allem hochwirksame Serotoninantagonisten und gleichzeitig starke Thrombozytenaggregationshemmer darstellen. Sie kommen deshalb besonders für die Migränetherapie in Betracht.

[0005] Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel. (I) einschließlich ihrer Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen und/oder organischen Säuren.

[0006] Außer den bereits erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen antihistaminische Aktivität, eine Erhöhung der Erythrozytenfluidität, zum Teil auch psychotrope Wirkung, einen schwachen Bradykininantagonismus sowie blutdrucksenkende Effekte.

[0007] Besonders interessant sind Verbindungen der Formel (I), in denen für sich oder vorzugsweise kombiniert.

Hiervon sind solche besonders bevorzugt, in denen R¹ Methyl, einer der Reste R² und R³ Methyl und der andere Wasserstoff und R⁶ Wasserstoff oder Fluor in 4-Stellung bedeutet, wie die Verbindungen Nr. 9, 11 und 16 bis 18 der Tabelle IV.

[0008] Wenn R⁶ eine in 3-Stellung befindliche CF₃-Gruppe darstellt, ist vorzugsweise auch einer der Reste R¹ bis R verschieden von Wasserstoff oder ist A C₆H₅-CH oder ist Q eine Einfachbindung oder hat mindestens 4 C-Atome oder ist X ein Schwefelatom oder ist Z -CH=.

[0009] Geeignete Gruppierungen

sind beispielsweise Phenyl, 2-, 3- oder 4-Tolyl, 2,6- oder 3,4-Dimethylphenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl, Naphthyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluornethylphenyl oder Diphenylmethyl.

[0010] Geeignete Gruppierungen

sind beispielsweise 5,6- oder 6,6-Dimethyl-5,6-dihydrouracil-3-yl; 5,6- oder 6,6-Dimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-3-yl; 1,6,6-Trimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-3-yl; 1,6,6-Trimethyl-5,6-dihydrouracil-3-yl; 6-Phenyl-5,6-dihydrouracil-3-yl; 6-Methyl-5,6-dihydrouracil-3-yl und 5,6-Dihydrouracil-3-yl.

[0011] Geeignete Brückenglieder Q stellen außer einer Einfachbindung beispielsweise Äthylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, 2-Hydroxypropylen oder -butylen dar, wobei die Reste mit mindestens 3 C-Atomen auch verzweigt sein können, so daß noch mindestens 2 C-Atome in der Kette stehen. Etwaige OH-Gruppen sollen nicht geminal zu einem Stickstoffatom stehen.

[0012] Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen der Formel (I), das dadurch gegekennzeichnet ist, dsß man eine Verbindung der Formel (II) (siehe Formelblatt), worin R⁷ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, unter Abspaltung von R⁷OH zur Verbindung I cyclisiert oder eine Verbindung der Formel (III) (siehe Formelblatt) mit. einem 3-Isocyanato- bzw. 3-Isothiocyanato-alkancarbonsäurehalogenid der Formel (IV) (siehe Formelblatt) oder einem Dihalogenid der Formel (IVa) (siehe Formelblatt), wobei jeweils das Chlorid bevorzugt ist, unter Austritt von Halogenwasserstoff zu einem Hexahydropyrimidin der Formel (I) umsetzt.

[0013] Die Cyclisierung kann auf verschiedene Weise nach üblichen Kondensationsmethoden erfolgen. Beispielsweise kann sie in einem geeigneten Lösungsmittel und/oder in Gegenwart von Mineralsäuren und/oder durch Erhitzen des bei der Synthese der Verbindung II anfallenden Reaktionsgemisches bzw. der daraus isolierten Reinsubstanz (II) erfolgen. Verbindungen, in denen R⁷ für Wasserstoff steht, lassen sich vielfach besonders gut mit Hilfe von Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise von Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure in einem Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol cyclisieren. Die Cyclisierung kann aber auch, was bevorzugt ist, durch Erhitzen der reinen Substanzen unter Abspaltung von Wasser oder ohne Lösungsmittel- und Säurezusatz mittels geeigneter Dehydratisierungsmittel, wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, erzielt werden. Zweckmäßig wird am Siedepunkt des entsprechenden Lösungs- oder Kondensationsmittels gearbeitet.

[0014] Die Cyclisierung von Verbindungen, in denen R⁷ Alkyl ist, wird bevorzugt in einem geeigneten Lösungsmittel und/oder in Gegenwart von Mineralsäuren, z. B. der oben genannten Säuren und Alkohole, durchgeführt. Bei Verbindungen, in denen X Schwefel ist, ist die Cyclisierung in Lösungsmitteln ohne 'Zusatz von Mineralsäuren besonders bevorzugt. Es ist auch möglich, Verbindungen der Formel (II), in denen R⁷ Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, zunächst mit einem Alkalihydroxyd zu einer Verbindung der Formel (II), in der R Wasserstoff bedeutet, zu hydrolysieren und diese anschließend zu cyclisieren. Diese Hydrolyse kann mit Vorteil in wäßrigem oder wäßrig-acetonischem oder wäßrig-alkoholischem Medium durchgeführt werden, wobei der Alkohol zweckmäßig 1 bis 3 C-Atome hat.

[0015] Die Umsetzung der Halogenide der Formel (IV) und (IVa) wird vorteilhaft in gegenüber den Reaktionsteilnehmern unter den ReaktionsbedinGungen inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Chloroform, Toluol oder Xylol, bevorzugt in Gegenwart von tertiären Aminen wie Triäthylamin, Tributylamin oder Pyridin, oder auch nur in den reinen tertiären Aminen oder in stark polaren aprotischen Lösunrsmitteln wie Dimethylformamid durchgeführt, wobei zweckmäßig am Anfang der Reaktion gekühlt und gegen Ende zum Sieden erhitzt wird.

[0016] Bevorzugt ist die Darstellung der Verbindungen (I) gemäß der Erfindung unter Verwendung der Zwischenprodukte entsprechend Formel (II), die sich auf verschiedene Weise erhalten lassen. So gewinnt man beispielsweise Verbindungen der Formel (II), in denen R⁵ Wasserstoff bedeutet,
a) durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel (III) (siehe Formelblatt) mit einem 3-Isocyanato- bzw. 3-Isothiocyanatoalkancarbonsäureester der Formel (V) (siehe Formelblatt) oder .

[0017] Verbindungen der Formel (II), in denen R⁵ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, indem man
b) ein Amin der Formel (III) zuerst mit einer Verbindung der Formel (VI) (siehe Formelblatt) zu einem Imidazol der Formel (VII) (siehe Formelblatt) und dieses anschließend nach oder vorzugs- ; weise ohne Zwischenisolierung mit einem 3-Aminoalkancarbonsäure-derivat der Formel (VIII) (siehe Formelblatt) als solchem oder in Form eines seiner Säureadditionssalze umsetzt, oder
c) ein Amin der Formel (III) mit einem Carbamoylhalogenid der Formel (IX) (siehe Formelblatt), worin Hal vorzugsweise Chlor ist, zu einem Hydrohalogenid einer Verbindung der Formel (II) umsetzt. Gecignete Ausgangsstoffe der Formel (III) sind beispielsweise 1-Phenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-(2-Mcthylphenyl)- und 1-(3-Methylphenyl)-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-(2-Methoxyphenyl)-, 1-(3-Methoxyphenyl)- und 1-(4-Methoxyphenyl)-4-(3-amino- propyl)-piperazin, 1-(3,4-Dimethylphenyl)- und 1-(2,6-Dimethylphenyl)-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-(3-Trifluormcthylphenyl)-, 1-(1-Maphtyl)- und 1-(4-Fluorphenyl)-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-Phenyl-4-(2-aminoäthyl)-piperazin, 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-aminoäthyl)-piperazin, 1-(4-1-Methoxyphenyl)-4-(5-aininopentyl)-piperazin, 1-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(4-aminobutyl)-piperazin, 1-Diphenylmeihyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 4-Phenyl-1-(3-amino- propyl)-piperidin, 1-Phenyl-4-(4-aminobutyl)-piperazin, 1-Phenyl-4-(5-aminopentyl)-piperazin, 1-Phenyl-4-aminopiperazin oder 4-Phenyl-1-(2-aminoäthyl)-piperidin. GeeiGnete 3-Isocyanato- bzw. Isothiocyanatoalkancarbonsäureester der Formel (V) sind beispielsweise 3-Isocyanatoisovaleriansäuremethylester und -äthylester, 3-Isocyanatoisovaleriansäure-n-und -isopropylester, die verschiedenen 3-Isocyanatoisovaleriansäurebutylester, 3-Isothiocyanatoisovaleriansäuremethylester und -äthylester, 3-Isothioeyanatoisovaleriansäure-n- und -isopropyl- ester, die verschiedenen 3-Isothiocyanatoisovaleriansäurebutylester, 2-Methyl-3-isocyanatobuttersäuremethylester, 2-Methyl-3-isothiocyanatobuttersäuremethylester, 3-Phenyl-3-isocyanatopropion- säuromethylester und 3-Isocyanatopropionsäuremethylester

[0018] Geeirnete 3-Aminoalkancarbonsäure-Derivate der Formel (VIII) sind zum Beispiel solche, die den oben Genannten Isocyanatoverbindungen entsprechen und in 3-Stellung statt der Isocyanatogruppe eine Aminogruppe enthalten, wie 3-Aminoisovaleriansliuremcthylester, 3-Amino-2-methyl-buttersäuremethylester und 3-Aminopropionsäuremethylester, ferner 3-Methylaminoisovaleriansäuremethylester.

[0019] Bei Verfahrensweise a) arbeitet man zweckmäßig in gegenüber den Reaktionspartnern inerten Lösungsmitteln wie Xylol, Toluol, Mesitylen, Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform, und zwar bevorzugt beim Siedepunkt des Lösungsmittels; die Reaktion kann jedoch auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden wobei sich das Reaktionsgemisch in der Regel von selbst erwärmt. Dann wird das Lösungsmittel, zweckmäßig unter vermindertem Druck, entfernt und die Zwischenverbindung II entweder nach Reinigung durch Umkristallisation oder direkt als Rohprodukt- wie vorstehend beschrieben - in wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Medium, vorzugsweise an dessen Siedepunkt, im Falle von X = Sauerstoff vorzugsweise in Gegenwart von Mineralsäuren, cyclisiert. Im Falle von X = Schwefel ist in der Regel ein Säurezusatz nicht notwendig. Auch eine Gyclisierung durch Erhitzen auf Temperaturen von über 150°C, vorzugsweise um 200°C und unter Schutzgas ist möglich.

[0020] Die Verfahrensvariante b) läßt sich im allgemeinen bei Raumtemperatur und zweckmäßig als Eintopfverfahren besonders gut in Tetrahydrofuran durchführen. Nach Zusatz der Verbindung VIII wird die weitere Umsetzung und zuvor beschriebene Cyclisierung jedoch vorteilhaft am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. VerbindunGen der Formel (II), in denen R⁷ Hasserstoff ist, werden bevorzugt - nachdem sie in reiner Form isoliert sind - durch Erhitzen ohne Lösungsmittel cyclisiert, und zwar vorteilhaft bei Temperaturen über 150°C, vorzugsweise bei etwa 200°C und unter Schutzgas. Beim Einsatz von im Reaktions- gemisch nur schwer löslichen VerbindunGen der Formel (VIII) ist zur Erzielung der Gewünschten Umsetzung der Zusatz eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten, polaren Lösungsmittels wie Dimethylformamid zweckmäßig, damit eine homogene Lösung erhalten wird.

[0021] Zur Herstellung der Mono- oder Bisadditionsverbindungen, die nach den allgemein üblichen Methoden erfolgt, sind Physiologisch verträgliche Mineral- oder Sulfonsäuren geeignet, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstofrsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulronsäure, p-Toluolsulfonsäure und Cyclohexylsulfarainsäure.

[0022] Die Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen, die im all- gemeinen kristallin sind, erlaubt die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen für orale, parenterale und rektale Verabreichung. Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis durch Zumischen passender und verträglicher Hilfsstoffe, wie Stärke, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearinsäure. oder ihrer Salze, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Zäpfchenmasse, Trägerstoffe wie Chloride, Phosphate und Carbonate in üblicher Weise zu Pulvern, Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pasten oder Suspensionen erfolgen. Auch eine Verabreichung der reinen Substanzen in Form von Mikrokapseln ist möglich und ebenso auch eine Kombination mit anderen Wirkstoffen.

[0023] Ihre Dosierung kann bein Henschen z. B. 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg, insbesondere 0,5 bis 3 mg per os pro Tag und Hensch betragen.

Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse

1. Serotoninantagonistische Wirkung

[0024] Zur Charakterisierung der serotoninantagonistischen Wirkung wurden folgende pharmakologische Testmodelle verwendet:

[0025] Test a: Versuchsanordnung nach Konzett und Rössler (Arch. exp. Path. Pharmak. 195 (1940) 71): Albino-Meerschweinchen aus hauseigener Zucht werden mit 1,25 g/kg Urethan intraperitoneal (i.p.) narkotisiert. Die Registrierung des Bronchialwiderstandes erfolgt bei geöffnetem Thorax Ober ein Aufnahmegerät ("Bronchotransducer") der Firma Ugo Basile (Mailand); die Atemfrequenz wird durch künstliche Beatmung mit einer Frequenz von 58 Huben/min konstant gehalten, der Aufblasdruck beträgt 9 cm H₂O-Säule. Zur Erzeugung der Bronchospasmen injiziert man alle 15 min 5 bis 10 µg/kg Serotonin (als Serotonin-kreatinin-sulrat) in einem Volumen von 0,1 ml/kg Körpergewicht (KG) in eine der Jugularvenen. Die Prüfsubstanzen werden in einem Volumen von 1 ml/kg NG entweder intravenös innerhalb von 30 s 2 min vor der Erzeugung des Serotoninspasmus oder aber intraduodenal bzw. oral mittels Schlundsonde 15 min vor dem Spasmus verabreicht. Der ED₅₀-Wert entspricht der Dosis; durch die ein Serotonin-Spasmus 2 min nach i.v.-Injektion bzw. 15 min nach oraler oder intraduodenaler Gabe des Präparates um 50 % gehemmt wird (siehe Tabelle I).

[0026] Test b: Serotoninantagonismus am isolierten Uterus der Ratte nach Robert A. Turner: Screening Hethods in Pharmacology, Academic Press 1965 (New York and London): Weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 240 g erhalten zur Erzeugung des Oestrus 24 Stunden vor der Uterusentnahme 2 mg/kg Oestromon (Firma Merck, Darmstadt) intraperitoneal. Das auf 22°C gehaltene Organbad enthält eine Tyrode-Lösung mit spezifischer Zusammensetzung. Das Präparat wird in wäßriger Lösung mit einem Gesamtvolumen von 0,1 ml in das Bad appliziert. Die verabreichte Scrotonin-Konzentration beträgt 10^-8 g/ml Bad. Der EC₅₀-Wert entspricht der Dosis, durch die ein Serotonin-Spasmus um 50 % gehemmt wird (siehe Tabelle 1).

[0027] Test c: 5-Hydroxy-L-tryptophan-Antagonismus an der Maus: . Eine einmalige Gabe von 5-Hydroxy-L-tryptophan bewirkt bei Mäusen eine starke Erhöhung der Defäkation aufgrund der gesteigerten Biosynthese von Serotonin aus der exogen zugeführten Aminosäure. Durch Serotoninantagonisten läßt sich dieser Defäkationseffekt vermindern. Die Prüfsubstanzen werden 45 min vor der Tryptophan-Gabe oral verabreicht. Die Tryptophan-Dosis beträgt 40 mg/kg i.p..

[0028] Die Beurteilung erfolgt 1 Stunde nach Verabreichung des Präparates durch Messung der ausgeschiedenen Kotmenge. Eine Reduzierung dieser Menge um <25 % der Leerkontrolle wird je nach dem Ergebnis mit 0 oder (+), von 25 bis 50 % mit+ , von 50 bis 75 % mit ++ und >75 % mit +++ angegeben (siehe Tabelle I):

[0029] 

2. Thrombocytenaggregationshemmende Wirkung

[0030] nach G. V. R. Born, Nature 4832, 927 - 929 (1962) und K. Breddin et al., Klin. Wschr. 53, 81 - 89 (1975)

[0031] In plättchenreichem Plasma (PRP) von Beagle-Hunden wird durch 5 in vitro-Gabe von Adenosindiphosphat (ADP) in einer Endkonzentration von 2,5 x 10^-6g/ml experimentell eine Thrombocytenaggregation induziert, die mit Hilfe eines Universalaggregometers der Firma B. Braun/Melsungen gemessen wird. Hierbei registriert ein Ependorf-Photometer die Änderung der optischen Dichte des Plasmas.

[0032] Folgende Parameter werden erfaBt:

1) Der Winkel α zwischen der Tangenete am Anfangsteil der Kurve und der waagerechten Tangente

2) Die Zeit Tr vom Beginn der Rotation (Aggregation) bis zur völligen Desaggregation

3) Die Maximalamplitude (Ma) der Aggregationskurve als Differenz zwischen der Ausgangstransmission und der maximalen Transmission.

3. Akute Toxizität

[0033] In Tabelle III sind für einige Verbindungen die an Mäusen und Ratten bei intraperitonealer und intravenöser Applikation über die innerhalb von 7 Tagen auftretende Mortalität als LD₅₀ bzw. ID₅₀-Bereich bestimmte Toxizität angegeben.

[0034] Wie aus den vorstehenden Tabellen hervorgeht, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen größtenteils dem Vergleichspräparat Pizotifen-HCl überlegen. Darüber hinaus haben tierexperimentelle Untersuchungen weitere Vorzüge gegenüber Pizotifen-HCl in der Weise gezeigt, daß a) die Wirkung wesentlich schneller eintritt, b) im therapeutischen Dosisbereich keine Sedation hervorgerufen und c) keine unerwünschten Appetitstimulation bewirkt wird.

[0035] Eine besondere Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend Formel (I) sowie deren Salze liegt in der Kanbination mit anderen geeigneten Wirkstoffen, wie Analgetica, Ergotamin-Präparaten, anderen Serotoninantagonisten, Spasmolytica, Vasodilatantien, β-Sympatholytica, Antemetica, Antihistaminica, Sedativa, Tranquillantien, Coffein, Nicotinsäure-Derivaten, Vitaminen und östrogenen.

Beispicle

[0036] 1. 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-6,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle IV, Nr. 9)

[0037] A) 11,0 g (0,05 mol) 1-Phenyl-3-(3-aminopropyl)-piperazin und 7,85 g (0,05 mol) 3-Isocyanatoisovaleriansäuremethylester werden nach Verfahrensvariante a) in je 50 ml Toluol gelöst, miteinander vermischt und kurz zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in Äther aufgenomnen. Nach Zusatz von Petroläther und Reiben mit einem Glasstab erhält man die Verbindung II kristallin. Sie läßt sich aus einem Azetcn-Petroläther-Gemisch umkristallisieren. Schmelzbereich 75 bis 77°C; Ausbeute 15,1 g (80,0 % der Theorie).

[0038] Zur Überführung in das Hydrochlorid wird die Base in Azeton gelöst und mit der äquimolaren Menge N Salzsäure versetzt. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei maximal 30°C und kristallisiert den Rückstand aus Dioxan um, wodurch man das Zwischenprodukt 3-[3-(3-<4-Phenyl-1-piperazinyl>-propyl)-ureido]-isovaleriansäuremethylester-hydrochlorid in reiner Form erhält. Ausbeute quantitativ; Schmelzbereich 168 bis 170°C; C₂₀H₃₃ClN₄O₃ ; Molekulargewicht 412,96.

[0039] 

Analyse: berechnet: _C 58,17 H 8,05 N 13,57 gefunden: _C 58,07 H 7,97 N 13,46

[0040] Zur Cyclisierung wird die Verbindung in etwa der 10-fachcn Menge 12 %-iger Salzsäure gelöst und zwei Stunden am Rückfluß gekocht, wobei innerhalb der letzten Stunde ca, die Mälfte des Lösungsmittels bei Normaldruck abdestilliert wird. Nan dampft unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Wasser und fügt einen Überschuß wäßriger Natronlauge hinzu. Die ausgefallene Ease wird in Methylenchlorid eufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Eindampfen aus einem Methanol-Diisopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Schmelzbereich 135 bis 136°C.

[0041] Die Cyclisierung kann auch durchgeführt werden, indem man 5,65 g (0,015 mol) 3[3-(3-<4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl)-ureido]-isovaleriansäuremethylester unter Stickstoffatmosphäre etwa 1,5 Stunden auf 200°C erhitzt. Der Verlauf der Cyclisierung wird dabei dünnsehichtehromatographisch verfolgt. Nach beendeter Reaktion wird die erstarrte Schmelze mit Diisopropyläther angerieben, über eine Chromatographiersäule gereinigt und aus Methanol-Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 2,5 g (48 % der Theorie); Schmelzbereich: 134 bis 136°C.

[0042] Zur Uberführung in das Monohydrochlorid wird die Base in Methanol gelöst und mit der berechneten Menge N Salzsäure versetzt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck kristallisiert man den Rückstand aus Methanol oder Wasser um. Schmelzbereich 236 bis 242°C; Summenformel C₁₉H₂₉ClN₄O₂; Molekulargewicht: 380,92.

[0043] Analyse: berechnet: 59,91 H 7,67 Cl 9,31 N 14,71 gefunden: C 60,28 H 7,75 C^l 9,39 N 14,73

B) Dieselbe Substanz kann auch wie folgt hergestellt werden:

[0044] Eine Lösung von 21,9 g (0,1 mol) 1-Phenyl-4-(3-aninopropyl)-piperazin in 100 ml Toluol wird nach Verfahrensweise a) unter Rühren mit einem Gemisch aus 15,7 g (0,1 mol) 3-Isocyanatoisovaleriansäuremethylester und 100 ml Toluol versetzt. Man erhitzt kurz zum Sieden, kühlt auf Raumtemperatur ab, dampft zur Trockne ein und löst den Rückstand in etwa 1 1 Aceton. Nach Zusatz von 100 ml (0,1 mol) N Natronlauge wird das Reakionsgemisch ca. 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend fügt man 100 ml (0,1 mol) N Salzsäure hinzu, dampft zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus einem Azeton-Petroläther-Gemisch um und erhält so als Zwischenprodukt die freie 3-[3-(3-<4-Phenyl-1-piperazinyl>-propyl)-ureido]-isovaleriansäure. Ausbeute : 23,9 g (66 % der Theorie); Schmelzbereich: 139 bis 140°C; Summenformel: C₁₉H₃₀N₄O₃; Molekulargewicht 362,47.

[0045] Analyse: berechnet: C 62,96 H 8,34 N 15,46 gefunden: _C 62,93 H 8,30 N 15,30

[0046] Das so erhaltene Zwischenprodukt wird ca. 1 Stunde auf 180-200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erstarrte Base säulenchromatographisch gereinigt und aus einem Methahol-Diisopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Schmelzbereich: 135 - 136°C

[0047] Als weitere Variante kann die Cyclisierung der offenkettigen Carbonsäure zum entsprechenden 5,6-Dihydrouracil durch zweistündiges Erhitzen in wäßrig-alkoholischer Salzsäure, Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid erfolgen. Nach Entfernen des entsprechenden Kondensationsmittels (Dehydratisierungsmittels) unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit überschüssiger Kalilauge versetzt. Die ausgefallene Base wird in Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Eindampfen des Extraktionsmittels gegebenenfalls säulenchromatographisch gereinigt.

2. 3-[3-(4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl)-propyl]-6,6-dir hyl- 5,6-dihydrouracil (Tabelle IV, Nr. 30)

[0048] 9,0 g (0,029 mol) 1-Diphenylmethyl-4-(3-aminopropyl)-piper in werden in 30 ml Toluol gelöst und nach Verfahrensvariante a) mit nem Gemisch von 4,6 g (0,029 mol) 3-Isocyanatoisovaleriansäureme ylester und 20 ml Toluol unter Rühren versetzt. Man erhitzt 30 Mir en auf ca. 70°C, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein d reibt den öligen Rückstand nach Zusatz von Diäthyläther an. Der erhaltene 3-(1-Diphenylmethylpiperazin-4-ylpropylureido)-isovaleri säuremethylester ist dünnschichtchromatographisch rein.

Ausbeute: 9;8 g (72 % der Theorie)

[0049] 9,8 g (0,021 Mol) des isolierten Esters werden in ca. 15 nl Methanol gelöst, mit 30 ml konzentrierter Salzsäure ve etzt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen s Lösungsmittels unter vermindertem Druck löst man den öli, a Rückstand in Wasser und setzt die Base mit wäßriger Kal auge frei. Man schüttelt mit Chloroform aus, trocknet die org; ische Phase über Natriumsulfat und dampft ein. Der kristalline ückstand wird mehrmals mit Äther gewaschen.

[0050] Ausbeute: 7,1 g (77,8 % der Theorie)

[0051] Schmelzbereich: 183 - 185 °C

[0052] Summenformel: C₂₆H ₃₄N₄O₂

[0053] Molekulargewicht: 434,58

[0054] Analyse: berechnet: C 71,86 H 7,89 N 12,89 gefunden: C 71,85 H 8,05 N 13,02

[0055] Die Verbindung kann anschließend nach den üblichen Method a in die jeweils gowünschten Salze überführt werden.

3. 3-[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-Ethyl]-5,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle IV, Nr. 22)

[0056] 20,5 g (0,1 mol) 1-Phenyl-4-(2-aminoäthyl)-piperazin und 15,7 g (0,1 mol) 3-Isocyanato-2-methylbuttersäuremethylester werden nach Verfahrensvariante a) in je 125 ml Toluol gelöst, bei Raumtemperatur miteinander vermischt und 5 Minuten am Rückfluß erhitzt. Man engt unter ve: mindertem Druck ein, versetzt mit 200 ml 3 N Salzsäure und kocht ca. 1 Stunde. GeGen Ende der Reaktionszeit wird etwa die Hälfte der Salzsäure unter Atmosphärendruck abdestilliert; der Rest wird anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand kristallisiert nach Anreiben mit Methanol und wird mehrmals aus Methanol-Wasser unkristallisiert. Ausbeute 21,5 g (58,7 % der Theorie); Schmelzbereich 265 bis 273°C; Summenformel C₁₈H₂₇ClN₄O₂; Molekulargewicht 366,89.

[0057] Analyse: berechnet: C 58,93 H 7,42 Cl 9,66 N 15,27 gefunden: C 58,73 H 7,53 Cl 9,70 N 15,16

4. 3- [3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)―propyl]-6,6-dimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle IV,. Nr. 16).

[0058] Eine Lösung von 21,9 g (0,1 mol) 1-Phenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin in 100 ml Toluol wird nach Verfahrensvariante a) unter Rühren mit einem Gemisch aus 17,3 g (0,1 mol) 3-Isothiocyanatoisovaleriansäuremethylester und 100 ml Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.

[0059] Der Eindampfrückstand wird auf einer Kieselgel 60-Säule

[0060] (Firma E. Merck) (Durchmesser: 6 cm, Höhe 70 cm) mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (Volumenverhältnis 9 : 1) gereinigt. Ausbeute 19,1 g (53 % der Theorie)

[0061] Schmelzbereich: 150 - 151°C.

[0062] Zur Überführung in das Hydrochlorid werden die zuvor erhaltenen 19,1 g Base in Methanol gelöst und mit 53 ml N Salzsäure versetzt. Nach dem Eindampfen erhält man einen festen kristallinen Rückstand, der sich aus Methanol umkristallisieren läßt. Schmelzbereich; 200 - 217°C; Summenformel C₁₉H₂₉ClN₄OS; Molekulargewicht: 396,98.

Analyse: berechnet: C 57,49 H 7,36 C1 8,93 N 14,11 S 8,08 gefunden: C 57,71 H 7,46 Cl 8,96 N 14,10 S 8,22

5. 3-[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-äthyl]-6,6-dimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle IV, Rr. 18)

[0063] Einer Lösung von 25,8 g (0,145 mol) N,N'-Thiocarbonyl-di-imidazol in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden nach Verfahrensvariante b) 29,8 g (0,145 mol) 1-Phenyl-4-(2-aminoäthyl)-piperazin in 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 90 Minuten unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Man rührt 90 Minuten nach und fügt anschließend ebenfalls unter Rühren 24,3 g (0,145 mol) wasserfreies 3-Aminoisovaleriansäuremethylester-hydrochlorid hinzu. Die klare Lösung wird 120 Minuten am Rückfluß Gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 3,33 g (0,145 Grammactom) Natrium in 200 ml Methanol zugesetzt und 15 Minuten nachgerührt. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und wäscht den kristallinen Rückstand mehrmals mit Wasser. Nach dem Trocknen wird die Base mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.

[0064] Ausbeute: 35,7 g (71 % der Theorie) Schmelzbereich: 185-188°C

[0065] Zur Herstellung des Monohydrochlorids wird die Base in Methylenchlorid gelöst und mit einem Überschuß äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zusatz von Diäthyläther erhält man eine farblose kristalline Substanz, die zweimal aus Äthanol umkristallisiert wird und das Manohydrochlorid darstellt. Der pH-Wert einer 0,1 %igen Lösung liegt bei 4,3. Schmelzbereich 239 bis 240°C; Summenformel: C₁₈H₂₇ClN₄OS; Molekulargewicht: 382,95.

[0066] Analyse: berechnet: C 56,46 H 7,11 Cl 9,26 N 14,63 S 8,37 gefunden: C 56,48 H 7,11 Cl 9,60 N 14,62 s 8,67

[0067] Zur Herstellung des Dihydrochloridhydrats wird die Base in wenig wasserhaltigem Methanol gelöst und mit einem Überschuß alkoholischer Salzsäure versetzt. Nach dem Ausfällen mit Diäthyläther erhält man die gewünschte Verbindung, die unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur von anhaftender Salzsäure befreit und über Calciumchlorid getrocknet wird. Der pH-Wert einer 10 %igen wäßrigen Lösung liegt bei 1,8. Schmelzbereich: 238 bis 247°C unter Zersetzung; Summenformel C₁₈H₃₀Cl₂N₄O₂S; Molekulargewicht 437,42

[0068] Analyse: berechnet: C 49,43 H 6,91 Cl 16,21 N 12,81 S 7,33 gefunden: C 49,94 H 6,95 Cl 16,71 N 12,90 S 7,35

6. 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-1,6,6-trimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle IV, Nr. 26)

[0069] Einer Lösung von 16,2 g (0,1 mol) N,N'-Carbonyl-di-imidazol in 500 ml wassertreiem Tetrahydrofuran werden nach Verfahrenavariante b) 21,9 g (0,1 mol) 1-Phenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 90 Minuten unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Man rührt 30 Minuten nach und fügt ebenfalle unter Rühren 18,1 g (0,1 mol) 3-Methylaminolsovaleriansäuremethylesterhydrochlorid und 100 ml wasserfreies Dimethylformamid hinzu. Nach 180 Minuten Kochen am Rückfluß kühlt man auf Raumtemperatur ab, setzt eine Lösung von 2,29 g (0,1 Grammatom) Natrium in 50 ml Methanol zu und rührt weitere 15 Minuten nach. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Man filtriart von ungelöten Teilen ab, dampft die ätherische Lösung unter vermindertem Druck ein und versetzt den Rückstand mit wenig Methanol, worauf sich die gewünschte Base in kristalliner Forn abscheidet. Die Verbindung 1äßt sich aus Methanol umkristallisieren.

[0070] Ausbaute: 24,7 g (68,9 der Theorie)

[0071] Zur Überführung in das Hydrochlorid wird die Base in Azeton gelöst und mit der äquivalenten Menge N Salzsäure versetzt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der kristalline Rückstand aus Methanol mit Diäthyläther umgefällt. Der pH-Wert einer 0,1 %igen Lösung liegt bei 3,0.

[0072] Schmelzbereich: 188 - 195°C

[0073] Summenformel: C₂₀H₃₁ClN₄O₂

[0074] Molekulargewicht: 394,94

[0075] Analyse: berechnet: C 60,82 H 7,91 Cl 8,98 N 14,19 gefunden: C 60,39 H 7,87 Cl 9,80 N 13,69

7. 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-5,6-dihydrouracil- dihydrochlorid (Tabelle IV, Nr. 32)

[0076] 21,9 g (0,1 mol) 3-Isocyanatopropionsäureäthylester und 14,3 g (0,1 mol) 1-Phenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin werden nach Verfahrensvariante a) in je 100 ml Toluol gelöst, miteinander vermischt und kurz zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand mit Diäthyläther angerieben, ausgewaschen und aus Diäthyläther umkristalliziert, wodurch man den 3-[3-(3-<4-Phenyl-1-piperazinyl>-propyl)-ureido]-propionsäureäthylester erhält.

[0077] Ausbeute: 19,2 g (53 % der Theorie) (aus der Mutterlauge kann ein weiterer Anteil des gewünschten Produktes isoliert werden).

[0078] Schmelzbereich: 66 bis 69°C

[0079] 19,0 g (0,0524 mol) dieses Este werden

[0080] in 250 ml Aceton gelöst und mit 2,4 ml N Natronlauge versetzt. Man rührt 18 Stunden bei Raumter eratur, fügt 52,4 ml N Salzsäure hinzu, dampft ein und kristallis art den Rückstand aus Methanol um, wodurch man die 3-[3-(3-<4-P enyl-1-piperazinyl>-propyl)- ureido]-propionsäure erhält.

[0081] Ausbeute: 15,9 g (90 % der Theor)

[0082] Schmelzbereich: 169 - 171°C

[0083] 2,5 g 3-[3-(3-<4-phenyl-1-piperazi 1)-propyl)-urcido]-propionsäure werden in 35 ml Essigsäureat hydrid ca. zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Man dampft ein, digeriert den Rückstand mit Diäthylather und löst das ganze einent in Methanol. Nach Zusatz von ätherischer Salzsäure erhält an ein Xristallisat, welches isoliert und anschließend so lange in Äthanol gekocht wird, bis dünnschichtchromatographisch in Acetyl-Derivat mehr nachweisbar ist. Anschließend wirc die Verbindung aus Methanol umkristallisiert.

[0084] Ausbeute: 1,5 g (51,5 % der Theorie

[0085] Schmelzbereich: 192 - 216°C unter 2 rsetzung

[0086] Summenformel: C₁₇H₂₆Cl₂N₄O₂

[0087] Molekulargewicht: 389,32

[0088] Analyse: berechnet: C 52,45 H 6,73 Cl 18,21 N 14,39 gefunden: C 52,48 H 6,84 Cl 18,37 N 14,56

Ansprüche

1. Neue Hexahydropyrimidine der Formel (I) (siehe Formelblatt) worin bedeuten:

einschließlich der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I).

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Methyl, einer der Reste R² und R³ Methyl und der andere Wasserstoff und R⁶ Wasserstoff oder Fluor.in 4-Stellung bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rein Trifluormethylrest in 3-Stellung ist, wobei

a) einer der Reste R¹ bis R⁵ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat oder

b) A

ist oder

c) Q eine Einfachbindung oder Alkylen mit mindestens 4 C-Atomen ist oder

d) X Schwefel ist oder

e) Z die Gruppe

ist.

5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 der Formeln 3-[3-(4-<4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl)-propyl]-6,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid-hydrat, 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-6,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid, 3-[3-(4-Pheayl-1-piperazinyl)-propyl]-6,6-dimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-hydrochlcrid, 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl]- 5,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid, 3-[2-(4-Phenyl-1- piperazinyl)-äthyl]-6,6-dimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, wobei R¹ bis R⁶, A, Q, X und Z die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel (II) (siehe Formelblatt),worin R⁷ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, unter Abspaltung von R⁷0H zur Verbindung (I) cyclisiert oder eine Verbindung der Formel (III) (siehe Formelblatt) mit einem 3-Isocyanato- bzw. 3-Isothiocyanato-alkancarbonsäurehalogenid der Formel (IV) (siehe Formelblatt) oder einem Dihalogenid der Formel (IVa) (siehe Formelblatt) unter Austritt von Halogenwasserstoff zu einem Hexahydropyrimidin der Formel (I) umsetzt, und daß die Verbindungen als solche isoliert oder mit geeigneten Säuren zu nichttoxischen Säureadditionsverbindungen umgesetzt werden.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Halogenide (IV) oder (IVa) in einen gegenüber den Reaktionsteilnohmern unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart von tertiären Aminen oder in stark polaren aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen (I) unter Verwendung der Zwischenprodukte (II) hergestellt werden, die man, wenn R⁵ in Formel (II) Wasserstoff bedeutet,

a) durch Umsetzung eines Amins der Formel (II) mit einem 3-Isocyanato- bzw. 3-Isothiocyanatoalkancarbonsäureester der Formel (V) (siehe Formelblatt), oder wenn R⁵ in Formel (II) Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,

b) durch Unsetzung eines Amins der Formel (III) zuerst mit einer Verbindung der Formel (VI) (siehe Formelblatt) zu einem Imidazol der Formel (VII) (siehe Formelblatt), das anschließend mit einem 3-Aminoalkancarbonsäure-Derivat der Formel (VIII) (siehe Formelblatt) als solchem oder in Form eines seiner Säureadditionssalze zur Reaktion gebracht wird, oder

c) durch Umsetzung eines Amins der Formel (III) mit einem Carbamoylhalogenid der Formel (IX) (siehe Formelblatt)

erhält,
wobei in den obigen Formeln R¹ bis R^T, A, Q, X und Z die vorgenannte Bedeutung haben.

9. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer oder enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5 oder mindestens eine nach dem Verfahren gemäß Ansprüchen 6 bis 8 hergestellte Verbindung für sich oder in Kombination mit üblichen Zusatzstoffen und/ oder anderen Wirkstoffen.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung der Migräne.

Zeichnung