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(11) | EP 0 000 299 A1 |
| (12) | DEMANDE DE BREVET EUROPEEN |
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| (54) | Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. |
| (57) La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro -4-glycinanilides
substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à la formule générale 1 dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, alcoylamino, ou -CH2-cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle, aralcoyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoxy, alcényle, alcynyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoyle inférieur, alcoylamino, cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons et éventuellement substitué sur le carbone en a par un radical alcynyle, les hétérocycles saturés ou non de 5 à 6 chaînons contenant 1 à 2 atomes d'azote et/ou d'oxy-. gène et éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alcoyle ou aralcoyle, ainsi que les radicaux alcoyl (inférieur)- hétérocycliques correspondants, ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. |
[0001] La présente invention réalisée au Centre de Recherches PIERRE FABRE concerne de nouveaux dénivés de benzoyl-2-chlono-4-glycinanilides substitués, Leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments.
[0002] Les nouveaux dérivés de la présente invention répondent à la formule générale I
peut être un cycle de type pipérazino, pipérazino substitué, pipéridino, morpholino,
rolidino. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule I dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, alcoylamino, ou -CH2-cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons; ,
R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle, aralcoyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoxy, alcényle, alcynyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoyle inférieur, alcoylamino, cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons et éventuellement substitué sur le carbone en a par un radical.alcynyle, les hétérocycles saturés ou non de 5 à 6 chaînons contenant 1 à 2 atomes d'azote et/ou d'oxygène et éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alcoyle ou aralcoyle, ainsi que les radicaux alcoyl(inférieur)-hétérocycliques correspondants; à la condition que :
lorsque R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est toujours différent de l'hydrogène, d'un alcoyle inférieur ou du groupe
avec n = 0,1,2 ; lorsque R1 réprésente un atome d'hydrogène, R2 est toujours différent du groupe hydroxy-alcoyle; lorsque R est différent d'un atome
d'hydrogène, les groupes R1 et R2 peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle
azoté à 5 ou 6 chaînons comprenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi
l'oxygène et l'azote, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué, de préférence
sur le second atome d'azote, par un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle.
[0003] On donnera ci-après une explication illustrative de quelques significations données à propos des radicaux R
- le chlorhydrate de N-méthyl N' diéthyl-1-1
(benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
- le chlorhydrate de N-méthyl N' (méthoxy-2'
zoyl-2 chloro-4-) glycinanilide;
- le chlorhydrate de N-méthyl N'-allyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
- le chlorhydrate de N-méthyl N'(diéthyl-1'-1' propargyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
- le chlorhydrate de N-méthyl N'(éthynyl-1' cyclohexyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
- le chlorhydrate de N-méthyl N' cyclopropyl .(benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
- le chlorhydrate de N-méthyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
- le N-N' diméthyl N'(hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
- le N-méthyl N' éthyl N'(hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
- le chlorhydrate de N-méthyl N' bis (hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
- le chlorhydrate de N-méthyl pipéridino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide;
- le chlorhydrate de N-méthyl morpholino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide;
- le chlorhydrate de N-méthyl N'(méthyl-2' allyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
- le chlorhydrate de N-N' diméthyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
- le chlorhydrate de N-méthyl N' isopropyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
- le N-méthyl méthyl-4' pipérazino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide, et
- le N-méthyl imidazolyl-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide.
[0004] 4 - Procédé de préparation des composés de formule génerale I selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un halo- acétamide de formule générale II
dans laquelle :
R a la signification donnée à la revendication 1 et
X représente un atome d'halogène,
avec une amine de formule III
dans laquelle :
R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1.
[0005] 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'halo-acétamide de formule II est obtenu par réaction d'un halogénure d'halo-acétyle de formule IV
sur un dérivé N-substitué de l'amino-2 chloro-5 benzophénone de formule V
X et R ayant les définitions données précédemment.
b) Procédé au sulfate d'alcoyle
[0007] La présente invention concerne enfin l'application des composés de formule générale I en tant que médicaments doués d'une activité sur le système nerveux central et en particulier en tant qu'agents anxiolytiques, sédatifs, anticonvulsifs, hypnotiques ou comme agent de relaxation musculaire.
[0008] La présente invention sera décrite ci-après plus en détails à propos des exemples non limitatifs suivants :
Exemple 1
Chlorhydrate de N-isopropyl, N' méthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
a) Préparation de la tosylamido-2 chloro-5- benzophénone
[0009] A une solution de 208,5 g (0,9 mole) d'amino-2. chloro-5 benzophénone dans 500 cm3 de pyridine, on ajoute 190,6 g de chlorure de tosyle de façon que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 48°C. Après cette addition on maintient l'agitation pendant 15 minutes, puis on porte à 100°C pendant 1 heure.
[0010] On obtient ainsi une solution homogène de couleur brune. On laisse revenir à température ambiante, puis on hydrolyse le milieu réactionnel en le versant dans 4 litres d'acide chlorhydrique 3 N en présence de glace. On obtient alors une huile épaisse qui cristallise.
[0011] Les cristaux sont récupérés par filtration, puis on dissout ces cristaux dans deux litres d'acétate d'éthyle, on décante la phase aqueuse formée, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et ondécolore par addition de noir animal. Après filtration, on évapore la phase organique. On récupère un résidu brut cristallisé que l'on triture dans l'éther de pétrole. La coloration disparaît en partie et l'on obtient après filtration et séchage 330 g de cristaux jaune-pâle. Rendemént 95 %.
[0013] Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,26
b) Préparation de la N-méthyl tosylamido-2 of Chloro-5 benzophénone
[0014] On dissout 308,7 g (0,8 mole) de tosylamido-2 chloro-5 benzophénone dans deux litres de toluène, puis on additionne, en maintenant le milieu réactionnel à 20°C, une solution de 18,5 g (0,805 atome/g) de sodium dans 300 cm3 de méthanol.
[0015] On maintient l'agitation 15 minutes puis on additionne goutte à goutte 201,8 g de sulfate de méthyle.
[0016] On agite à température ambiante pendant 6 heures et on laisse une nuit au repos, puis on porte à 50°C pendant 2 heures et à 70°C pendant 3 heures.
[0017] On ajoute un litre de soude 3 N et on agite pendant 1/2 heure. On décante, lave 3 fois à l'eau jusqu'à pH neutre, puis on sèche sur sulfate de sodium et on décolore au noir animal.
[0018] On filtre, évapore jusqu'à siccité, l'huile épaisse obtenue étant dissoute dans l'éthanol. On obtient, en glaçant, des cristaux que l'on recristallise dans l'éthanol.
[0021] Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,24
c) Préparation de la méthyl-amino-2 chloro-5 benzophénone
[0022] Dans 600 g de glace, on ajoute lentement 1400 cm3 d'acide sulfurique à 96 %. On porte à 110°C puis on additionne 240 g (0,6 mole) de N-méthyl tosylamido-2 chloro-5 benzophénone, maintient 20 minutes à cette'température et on laisse revenir à température ambiante.
[0023] On jette dans 6 litres d'eau glacée, la base libre, relargue et cristallise. On récupère les cristaux par filtration. On dissout ces cristaux dans 1,5 litre d'acétate d'éthyle, décante la phase aqueuse et sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration on récupère 124,5 g de cristaux jaunes. Rendement 85 %.
[0025] Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,55
Remarque :
[0026] La méthyl amino-2 chloro-5 bénzophénone peut être également préparée par méthylation directe de l'amino-2 chloro-5 benzophénone selon le mode opératoire suivant :
[0027] A une suspension de 100 g d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 500 cm3 d'acide acétique, on ajoute 42 cm3 de sulfate de méthyle et on porte deux heures au reflux.
[0030] Après évaporation de la phase organique,, on récupère une huile qui cristallise lentement. Par recristallisation dans le méthanol on obtient 70,8 g de-cristaux jaunes. Rendement: 86 %.
d) Prénaration du N-méthyl (benzoyl-2 chloro-4) phényl bromacétamide
[0032] On glace à 0°C une solution de méthylamino-2 chloro-5 benzophénone dans un mélange de 200 cm3 de benzène et 100 cm3 d'éther et on ajoute goutte à goutte en 25 minutes 5,8 cm3 de chlorure de bromacétyle en solution dans 40 cm3 d'éther. On laisse une nuit sous agitation à température ambiante puis on évapore jusqu'à siccité. Le résidu huileux trituré dans l'éther de pétrole cristallise rapidement. On filtre, lave à l'éther de pétrole, puis dissout dans l'acétate d'éthyle et on décolore au noir animal. Après filtration et concentration, précipitation par l'éther de pétrole et filtration, on récupère 19,3 g de produit. Rendement : 82 %.
[0034] Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75
- révélation : UV et iode
- Rf: 0,43
e) Préparation du chlorhydrate de N-isopropyl, N' méthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0035] A une solution de 34 cm3 d'isopropylamine dans 200 cm3 d'acétone, on ajoute par spatulées 16,98 g de N-méthyl (benzoyl-2 chloro-4) phényl bromacétamide. La dissolution est immédiate et assez exothermique.
[0036] Après addition du dérivé bromé, on chauffe 6 heures à 45°C puis on laisse une nuit au repos et on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. On reprend le résidu par une solution bicarbonatée et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et décolore au noir animal. Après filtration, on évapore à sec. L'huile résiduelle est traitée par une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique.
[0037] On ajoute de l'éther éthylique pour-faciliter la cristallisation, on filtre et on sèche. On récupère 13, 18 g de produit de formule :
Formule brute : C19H22Cl2N2O2
Masse moléculaire : 381,29
Cristaux blancs
Point de fusion : 239°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,53
Solubilité : soluble dans l'eau à 1 %.
Exemple 2
Chlorhydrate de N-méthyl N'-diméthyl-1-1 propargyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0038] D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la diméthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C21H22Cl2N2O2
Masse moléculaire : 405, 33
Cristaux blancs
Point de fusion : 185° - 186°C Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,37
Solubilité : soluble dans l'eau à 1 %.
Exemple 3
Chlorhydrate de N-N' diméthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0039] D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la méthylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C17H18Cl2N2O2
Masse moléculaire : 353,25
Cristaux blancs
Point de fusion : 180°C
Chromatographie sur plaque :
support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,37
Solubilité : soluble dans l'eau à 15 %.
Exemple 4
N,N'-N' triméthyl (benzoyl-2 chloro-4)-glycinanilide
[0040] D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la diméthyl amine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C18H19Cl N2O2
Masse moléculaire : 330,8
Cristaux blancs
Point de fusion : 95,5°C
Chromatographie suplaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,34
Spectre Infra-rouge : O C-H aromatique à 3060 cm-1; O C=O à 1660 cm-1; O C=C à 1590 cm-1.
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 20 % dans l'éthanol à 95°GL et dans le diméthyl formamide.
Exemple 5
Chlorhydrate de N-méthyl N' (méthoxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0041] D'une manière analogue à celle décrite dans 1 exemple 1, mais en utilisant la méthoxy-2 éthylamine, on obtient le produit de formule :
Exemple 6
Chyorydrate de N-métyl N' benzyl (benzoyl-2 chloro-4) glyci anilide
[0042] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la benzylamine, on obtient le pronit de formule
Formule brute : C19H20Cl2N2O2
Masse moléculaire : 379,29
Cristaux blancs
Point de fusion : 190°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,56
Spectre infra-rouge : O C=O à 1663 cm-1 et O C=C à 1598 cm-1
Solubilité : soluble dans l'eau à 3 %.
Example 8
Chlorhydrate de N-méthyl N' (diéthyl-1' -1' propargyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0043] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la diéthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C23H26Cl2N2O2
Masse moléculaire : 433,35
Cristaux blancs
Point de fusion : 191°C
Chromatographie sur
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acetate d'éthyle
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,73
Spectre infra-rouge : O ≡C-H à 3165 cm-1 ; O C≡C à 2105 cm-1; O C=O (amide à 1690 cm-1 et O C=O (cétone) à 1675 cm-1.
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le diméthyl formamide.
Exemple 9
Chlorhydrate de N-méthyl N'(éthynyl-1' cyclohexyl) (benzoyl 2 chloro-4) glycinanilide
[0044] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exen ple 1, mais en utilisant l'éthynyl-1 cyclohexylamine, on obtient le produit de formule
Formule brute : C24H25Cl2N2O2
Masse moléculaire : 445,38
Cristaux blancs
Point de fusion : 193°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,31
Spectre infra-rouge : O C-H à 3180 cm-1; O C≡C à 2110 cm-1; D C=O à 1675 cm-1.
Solubilités :: Insoluble dans l'eau. Soluble à 3 % dans l'éthanol à 95° GL et à 2 % dans le diméthyl formamide.
Exemple 10
Chlorhydrate de N-méthyl N' cyclopropyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0045] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la cyclopropylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute C19H20Cl2N2O2
Masse moléculaire : 379,26
Cristaux blancs
Point de fusion : 209°C
• Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle
- révélation : UV et iode
-Rf : 0,27
Spectre infra-rouge O C=O amide à. 1670 cm-1 O C=O cétone à 1655 cm-1
Solubilité soluble dans l'eau à 1,3 %.
Exemple 12
N-méthyl N' (diméthyl-1'-1 'hydroxy-2' éthyl) benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0046] D'une manière analogue à celle décnite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'amino-2 méthyl-2 propanol, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C20H23ClN2O3
Masse moléculaire : 374,86
Cristaux jaune-citron
Point de fusion : 95°C
Chromatographie sur plaque :
- support ': gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,19
Spectre infra-rouge : D -OH à 3440 cm-1; O C=O à 1655 cm-1 et O C=C à 1598 cm-1.
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'éthanol à 95° GL et à 25 % dans le dimé- thylformamide.
Exemple 13
Chlorhydrate de N-méthyl N' (éthyl-1' hydroxyméthyl-1' hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0047] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exem ple 1, mais en utilisant l'amino-2 éthyl-2 propane diol-1,3, on obtiente produit de formule :
Formule brute : C21H26Cl2N2O4
Masse moléculaire : 441,36
Cristaux jaune-clair
Point de fusion : 191°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,47
Spectre infra-rouge : O -OH à 3320 cm-1; O C=O à 1660 cm-1 et O C=C à 1596 cm-1.
Solubilité : soluble dans l'eau à 50 %.
Exemple 14
N-N' diméthyl-N' (hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0048] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl éthanel amine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C19H21Cl N2O3
Masse moléculaire : 360,83
Cristaux blancs
Point de fusion : 109°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,47
Spectre infra-rouge : O -OH à 3190 cm-1; D C=O à 1668 cm-1 et D C=C à 1592 cm-1.
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 20 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le dimé- thylformamide.
Exemple 15
N-méthyl N' éthyl N'(hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2- glycinanilide
[0049] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'éthyl amino-2 éthenol, on obtient le produit de formule :
[0050] Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'éthanol à 95° GL et à 30 % dans le diméthyl formamide.
Formule brute : C20H24 Cl2N2O4
Masse moléculaire : 427,33
Cristaux blancs
Point de fusion : 174°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,35
Spectre infra-rouge : D C=O à 1669 cm-1 et D C=C à 1596 cm-1.
Solubilité : soluble dans l'eau à 5 %.
Exemple 17
Chlorhydrate de N-méthyl pipéridino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide
[0051] Comme dans l'exemple 1, mais en utilisant la pi- péridine, on obtient le produit de formule
Formule brute : O21H24Cl2N2O2
Masse moléculaire : 407,34
Cristanx blanes
Point de fusion : 140°C
Chromatographie sur plaque
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,55
Spectre infra-rouge : DC=O (amide) à 1680 cm-1; DC=O (cétone) à 1667 cm-1; et DC=O 1592 cm-1.
Solubilité : soluble dans l'eau à 50 %.
Exemple 18
Chlorhydrate de N-méthyl morpholino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide
[0052] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant 1a morpholine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C20H22Cl2N2O3
Masse moléculaire : 409,3
Cristaux blancs
Point de fusion : 172°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,61
Spectre infra-rouge : νC=O à 1663 cm-1 et C=C à 1595 cm-1
Solubilité : soluble dans l'eau à 10%.
Exemple 19
Chlorhydrate de N-méthyl N'(méthyl-2' allyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0053] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la méthyl-2 allylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C19H20Cl2N2O2
Masse moléculaire : 381,3
Cristaux blancs
Point de fusion : 166°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,54.
Solubilité : soluble dans l'eau à 5 %.
Exemple 20
Chlorhydrate de N-N' diméthyl N' cyclohexyl benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0054] D'une manière analogue à celle décrite dans l' exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C23H28Cl2N2O2
Masse moléculaire : 435,4
Cristaux blancs.
Point de fusion : 141°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,43
Solubilité : Soluble dans l'eau à 2 %.
Exemple 21
Chlorhydrate de N-méthyl N' isopropyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0055] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-isopropyl cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C25H32Cl2N2O2
Masse moléculaire : 463,45
Cristaux jaunes
Point de fusion : 145°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,51
Solubilité : soluble dans l'eau à 5 %.
Exemple 22
N-méthyl méthyl-4' pipérazino-2 (benzoyl-2) chloro-4) acéte- nilide
[0056] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 , mais en utilisant la N-méthyl pipérazine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C21H24Cl N3O2
Masse moléculaire : 385,89
Cristaux blancs
Point de fusion : 146°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,20
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 5 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le diméthyl formamide.
Exemple 23
N-méthyl imidazolyl-2 (benzoyl-2 chloro-4) acétanilide
[0057] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'imidazol, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C19H16Cl N3O2
Masse moléculaire : 353,81
Cristaux blancs
Point de fusion : 143°C
Chromatogrphie sur plaque :
: - support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
-Pf : 0,39
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'éthanol à 95° GL et à 20 % dans le diméthyl formamide.
Exemple 24
Chlorhdrate de Nméthyl (benzoyl-2 chloro-4 glycinanilide
a) Préparation du benzoyl-2' chloro-4' bromacétanilide
[0058] A 300 g de glace et à 231,6 g (1 mole) d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 1200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute goutte à goutte en 1 h 30 une mole de bromure de bromacétyle en solution dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Après 3 heures d'agitation à température ambiante., on décante, lave la phase organique à la soude N, puis à l'eau jusqu'à neutralité.
[0059] On sèche sur sulfate de sodium, décolore au noir animal, filtre et concentre jusqu'à siccité.
b) Chlorhydrate de N-méthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0061] On glace vers 5°C une solution de 38,72 g (0,11 mole) de benzoyl-2' chloro-4' bromacétanilide dans 250 cm3 d'acétone et on ajoute goutte à goutte 93 cm3- (0,11 mole) de méthylamine à 40 % dans l'eau.
[0062] Àprès 4 heures d'agitation à température ambiante on évapore sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise par de l'éther, on lave avec une solution bicarbonatée puis à l'eau.
[0066] On récupère, après recristallisation dans l'éthanol absolu, 25,5 g (rendement 70 %) de produit de formule
Formule brute : C16H16Cl2N2O2
Masse moléculaire : 339,22
Cristaux blancs
Point de fusion : 219°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant: acétate d'éthyle
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,26
Solubilité : soluble dans l'eau à 3 %.
Exemple 25
Chlorhdrate de N-éthyl benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0067] D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 24b), mais en utilisant l'éthylamine, on obtient le produit de formul :
Formule brute : C17H18Cl2N2O2
Masse moléculaire : 353,25
Cristaux blancs
Point de fusion : 185°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,31
Solubilité : soluble dans l'eau à 25 %.
Exemple 26
N-N-diméthyl (bensoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0068] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant 1a diméthylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C17H17Cl N2O2
Masse moléculaire : 316,79
Cristaux jaunes
Point de fusion : 121°C
Chrcmatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/72
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,41
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans l'éthanol à 95° GL et à 10 % dans le diméthyl acétamide.
Exemple 27
N-N diéthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0069] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diéthylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C19H21Cl N2O2
Masse moléculaire : 344,84
Cristaux blancs
Point de fusion : 75°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,25
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'éthanol à 95° GL, à 50 % dans le diméthyl fomisnide et le diméthylacétamide. Soluble à 100 % dans le chlorure de méthylène.
Exemple 28
Chlorhydrate de N-diméthyl-1-1- propargyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0070] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C20H20Cl2N2O2
Masse moléculaire : 391,3
Cristaux blancs
Point de fusion : 186°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,71
Solubilité : soluble dans l'eau à 2 %.
Exemple 29
N-hydroxy-2 éthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0071] D'une manière analogue à celle décrite dans l'example 24 b), mais en utilisant l'aminoéthanol, tient le produit de formule :
Formule brute : C17H17Cl N2O3
Masse moléculaire : 332,78
Cristaux blancs
Point de fusion : -124°C
Chromatographie sur plaque :
- support : silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,47
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 4 % dans l'éthanol à 95° GL et à 25 % dans le diméthyl formamide.
Exemple 30.
Chlorhydrate de N-méthoxy-2 éthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0072] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la méthoxy-2 éthylamine, on obtient le produit de formule
Formule brute : C18H20Cl2N2O3
Masse moléculaire : 383,26
Cristaux blancs
Point de fusion : 168°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,23
Solubilité : soluble dans l'eau à 50 %.
Exemple 31
Chlorhydrate de N-benzyl (benzoyl-2 chlopo-4) glycinanilide
[0073] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la benzylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C22H20Cl2N2O2
Masse moléculaire : 415,32
Cristaux blancs
Point de fusion : 170°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'é'thyle -
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,46
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 5 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le diméthylacétamide.
Exemple 32
Chlorhydrate de N-phénéthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0074] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la phénéthylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C23H22Cl2N2O2
Masse moléculaire : 429,35
Cristaux gris
Point de fusion : 168°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,32
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 5 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le diméthyl acétamide.
Exemple 33
Chlorhydrate de N-allyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0075] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'allylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C18H18Cl2N2O2
Masse moléculaire : 365,24
Cristaux blancs
Point de fusion : 177°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,37
Solubilité : soluble dans l'eau à 7 %.
Exemple 34
Chlorhydrate de N-méthyl-2 allyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0076] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la β méthyl-allylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C19H20Cl2N2O2
Masse moléculaire : 379,29
Cristaux blancs
Point de fusion : 178°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,48
Solubilité : soluble dans l'eau à 0,7 %.
Exemple 35
Chlorhydrate de N-isopropyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0077] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'isopropylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C18H20Cl2N2O2
Masse moléculaire : 367,26
Cristaux blancs
Point de fusion : 191°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,66
Solubilité : soluble dans l'eau à 1 %.
Exemple 36
Chlorhydrate de N-propyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0078] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la propylamine, en obtient le produit de formule :
Formule brute : C18H20Cl2N2O2
Masse moléculaire : 367,26
Cristaux blancs
Point de fusion : 191°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole
- révélation : UV et iode.
- Rf : 0,26
Exemple 37
Chlorhydrate de N n-butyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0079] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la n-butylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C19H22Cl2N2O2
Masse moléculaire : 381,3
Cristaux blancs
Point de fusion : 166°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant :acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,31
Exemple 38
Chlorhydrate de N-sec butyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0080] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la sec.butylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C19H22Cl2N2O2
Masse moléculaire : 381,3
Cristaux blancs
Point de fusion : 189°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,31
Exemple 39
Chlorhydrate de N-terbutyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0081] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la terbutylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C19H22Cl2N2O2
Masse moléculaire : 381,3
Cristaux blancs
Point de fusion : 200°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,35
Exemple 40
Chlorhydrate de N-isobutyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0082] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'isobutylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C19H22Cl2N2O2
Masse moléculaire : 381,3
Cristaux blancs
Point de fusion : 168°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,24
Exemple 41
Chlorhydrate de N-pentyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0083] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la pentylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C20H24Cl2N2O2
Masse moléculaire : 395,33
Cristaux blancs
Point de fusion : 176°C
Chronatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,37
Exemple 42
Chlorhydrate de N-propargyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0084] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la propargylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C18H16Cl2N2O2
Masse moléculaire : 363,25
Cristaux beige-clair
Point de fusion : 146°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,60
Exemple 43
Chlorhydrate de N-isoamyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0085] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'isoamylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C20H24Cl2N2O2
Masse moléculaire : 395,33
Cristaux blancs
Point de fusion : 194°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,39
Exemple 44
N sec pentyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0086] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-2 pentane, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C20H23Cl N2O2
Masse moléculaire : 358,87
Cristaux blancs
Point de fusion : 77°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,47
Exemple 45
Chlorhydrate de N ter-amyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0087] D'une manière analogue à celle de l'exemple 24 b), mais en utilisant la ter-amylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C20H24Cl2N2O2
Masse moléculaire : 395,33
Cristaux blancs
Point de fusion : 180°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,62
Exemple 46
Chlorhydrate de N(méthyl-3 butyl-2) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
[0088] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-2 méthyl-3 butane, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C20H24Cl2N2O2
Masse moléculaire : 395,33
Cristaux blancs
Point de fusion : 200°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,55
Exemple 47
N n-heptyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0089] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la n-heptylamine, on obtient le produit de formule
Formule brute : C22H28Cl2N2O2
Masse moléculaire : 423,38
Cristaux blancs
Point de fusion : 153°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/7C
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,54
Exemple 48
Chlorhydrate de N sec heptyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0090] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-2 heptane, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C22H28Cl2N2O2
Masse moléculaire : 423,38
Cristaux crèmes
Point de fusion : 127°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : C,35
Exemple 49
Chlorhydrate de N (heptyl-3) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
[0091] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-3 heptane, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C22H28Cl2N2O2
Masse moléculaire : 423,38
Cristaux blancs
Point de fusion : 161°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle- éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,53
Exemple 50
Chlorhydrate de N(diméthyl-2-4 pentyl-3)- (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0092] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant ladiméthyl-2-4 amino-3 propane, on obtient le produit de formule :
Formule brut e: C22H28Cl2N2O2
Masse moléculaire : 423,38
Cristaux blancs
Point de fusion : 182°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,69
Exemple 51
Chlorhydrate de N(diméthyl-1-4 pentyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0093] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthyl-1-4 pentylamine, on obtient le produit de formule
Formule brute : C22H28Cl2N2O2
Masse moléculaire : 423,38
Cristaux blancs
Point de fusion : 134°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : Acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,60
Formule brute : C23H29ClN2O2
Masse moléculaire : 400,95
Cristaux blancs
Point de fusion : 71°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf ; 0,46
Exemple 53
Chlorhydrate de N cyclopropyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0094] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la cyclopropylamine, or obtient le produit de formule :
Formule brute : C18H18Cl2N2O2
Masse moléculaire : 365,24
Cristaux blancs
Point de fusion : 180°C
Chromatographie sur plaque- :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,51
Exemple 54
Chlorhydrate de N cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0095] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C21H24Cl2N2O2
Masse moléculaire 407,34
Cristaux blancs
Point de fusion : 191°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,53
Exemple 55
Chlorhydrate de N α-furfuryl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0096] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la α-furfurylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C20H18Cl2N2O3
Masse moléculaire : 405,28
Cristaux blancs
Point de fusion : 160°C
Chromatographie sur plaque
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,73
Exemple 56
N homoveratryl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
[0097] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'homoveratrylamine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C25H25Cl N2O4
Masse moléculaire : 452,94
Cristaux beiges
Point de fusion : 123°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyl - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et.iode
- Rf : 0,45
Exemple 57
N méthyl-N(hydroxy-2 éthyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
[0098] D'une manière analogue à celle.décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la N méthyl éthanol- amine, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C18H19Cl N2O3
Masse moléculaire : 346,8
Cristaux blancs
Point de fusion : 85,5°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,29
Exemple 58
Chlorhydrate de N (hydroxy-3 propyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
[0099] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-3 propanol, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C18H20Cl2N
Masse moléculaire : 383,26
Cristaux blancs
Point de fusion : 193°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : butanol-acide acétique - eau 6/2/2
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,44
Exemple 59
Chlorhydrate de N (hydroxy-2 pronyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
[0100] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-1 propanol-2, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C18H20Cl2N2O3
Masse moléculaire : 383,26
Cristaux blancs
- Point de fusion : 161°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck'
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,46
Exemple 60
N éthyl N (hydroxy-2 éthyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
[0101] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'éthylamino-2 éthanol, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C19H21Cl N2O3
Masse moléculaire : 360,83
Cristaux crèmes
Point de fusion : 85°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,64
Exemple 61
N (diméthyl-1-1 hydroxy-2 éthyl) (benzoyl -21 chloro-4') glycinanilide
[0102] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-2 méthyl-2 propanol, on obtient le produit de formule ;:
Formule brute : C19H21Cl N2O3
Masse moléculaire : 360,83
Cristaux blancs
Point de fusion : 116°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle
- révélation : UV et iode
- - Rf : 0,51
Exemple 62
Chlorhydrate de N (méthoxy-3 propyl) (benzoyl-2' chloro-4 glycinanilide
[0103] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la méthoxy-3 propylami: on obtient le produit de formule :
Formule brute :
Masse moléculaire
Cristaux blancs
Point de fusion : = 145°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,35
Exemple 63
Chlorhydrate de N N bis (hydroxy-2 éthyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
[0104] D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diéthanclacmire, on obtient le produit de formule :
Formule brute : C19H22Cl2N2O4
Masse moléculaite : -413,29
Cristanx jannes
Point de fusion : 141°C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,14
Exemple 64
N (acétoxy-2 éthyl) N méthyl (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
[0105] A une solution de 34,7 g de N (hydroxy-2 éthyl) N méthyl (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide dans 300 cm3 de tétrachlorure de carbone, on ajoute 50 cm3 de pyridine, puis goutte à goutte en 30 minutes 30 cm3 d'anhydride acétique en solution dans 200 cm3 de tétrachlorure de carbone. On agite 6 heures à température ambiante. On évapore jusqu'à siccité. On reprend à l'éther et lave à l'eau. Après séchage et recristallisation on obtient 28,1 g de produit de formule :
Formule brute : C20H21Cl N2O4
Masse moléculaire : 388,84
Cristaux blancs
Point de fusion : 71°C
Chromatographie sur plaque :
- support: gel de silice 6C F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,68
[0106] Les composés de la présente invention, doués d'une remarquable activité sur le système nerveux central, sont donc susceptibles d'être administrés à l'homme ou à l'animal par voie orale ou par injection, sous la forme d'uno base libre ou bien de l'un de ses sels thérapeutuiquoment acceptables.
[0107] A titre de simple illustration on indiquera ci-après quelques résultats des divers essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les composés de l'invention.
a) Etude de toxicité
[0108] Les composés de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxicité de certains composés déterminée par la dose létale 50 est rapportée dans le tableau suivant. Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale, intra-péritonéale et intra-veineuse dans certains cas, et calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. expér. Biol. Méd., 1944, 57, 261).
[0109] Pour l'essai, on administre le composé par voie orale 60 minutes avant l'injection de pentaméthylènetétrazole. Les animaux sont observés pendant 2 heures après administration du pentaméthylènetétrazole. Dans certains cas particuliers les essais ont été confirmés par voie intra-péritonéale. Les résultats sont exprimés par la dose efficace DE50 (Goodman et Col.- J. Pharmacol. 108, 1953).
Activité dans l'essai sur tige tournante (Rota Rod)
[0110] On réalise cet essai sur des souris mâles de souche Swiss. On place la souris sur une tige de bois d'un diamètre de 3 cm, tournant à raison de 5 tours/minute. On choisit les souris qui peuvent rester sur la tige pendant au noins 3 minutes au cours d'essais successifs et on les rassemble par groupe de 10 pour l'essai de chaque dose. Si la souris tombe de la tige en moins de 2 minutes, on considère que le composé essayé est efficace. On exprime les résultats par la dose efficace DE50 selon N.W. DUNHAN et T.S. MIVA - J. amer. pharm. Ass., 1957, 46, 208. Résultats
[0111] Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention, et plus particulièrement les composés des exemples 2, 10, 11, 14, 19 et 20 peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement de l'anxiété et des névroses.
[0112] Ces composés et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, avec par exemple l'eau, le lactose, la gélatine, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc.
[0113] Les préparations pharmaceutiques sous une forme
à l'injection sont préférées. Ces préparations
être soumises à des opérations pharmaceutiques clas- ques telles que stérilisation et/ou peuvent contenir des
par exemple des agents conservateurs, stabilisants
ou d'émulsification, des composés-tampons, etc.
[0114] Les dosages, auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition d'acide thérapeuticuement compatibles peuvent être administrés, peuvent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient. Un dosage quotidien d'environ 0,01 mg à 1 mg par kg de poids corporel est toutefois préféré.
[0115] Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées en médecine interne, par exem- ple dans le traitement d'états pathologiques organiques, tels que l'hypertension artérielle et les coronarites, accompagnés et aggravés par un état anxieux; en médecine psychosomatique, par exemple pour le traitement de l'asthme, des ulcères gastroduodénaux, des colopathies et d'autres affections digestives fonctionnelles; ainsi qu'en psychia-
dans laquelle :
représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, alcoylamino, ou -CH2-cyclcalcoyle de 3 à 6 chaînons;
R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle, aralcoyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoxy, alcényle, alcynyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoyle inférieur, alcoylamino, cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons et éventuellement substitué sur le carbone en a par un radical alcynyle, les hétérocycles saturés ou non de 5 à 6 chaînons contenant
1 à 2 atomes d'azote et/ou d'oxygène et éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alcoyle ou aralcoyle, ainsi que les radicaux alcoyl(inférieur)-hétérocycliques correspondants;
l'un au moins des groupes R1 ou R2 étant fonctionnalisé ou cyclique, et
à la condition que
lorsque R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est toujours différent de l'hydrogène, d'un alcoyle inférieur ou du groupe
avec n = 0,1,2 ;
lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, R2 est toujours différent du groupe hydroxy-alcoyle;
lorsque R est différent d'un atome d'hydrogène, les groupes R1 et R2 peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons comprenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué, de préférence sur le second atome d'azote, par un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle; lorsque R représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ne peuvent pas être un alcoyle ni former avec l'atome d'azote un hétérocycle;
ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.
R1 et R2. Les groupes alcoyle désignent des groupes alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.- butyle, pentyle, isopentyle, néopontyle, tert.pentyle, hoxyle, isohexyle, heptyle, etc. Les substituants alcoxy peuvent par exemple être choisis parmi les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc. Les groupes aralcoyle peuvent être choisis parmi les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, etc. Les groupes alcényle peuvent être choisis parmi les groupes allyle, butényle, pentadiényle, etc. Les groupes alcynyle peuvent être choisis parmi les groupes éthynyle, propargyle, etc. Enfin, les hétérocycles saturés ou non sont choisis par exemple parmi les groupes pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrinidinyle, pyridazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, etc.
dans laquelle :
R a la signification donnée à propos de la formule géné- rale I et X représente un
atome d'halogène, avec une amine de formule générale III
dans laquelle :
R1 et R2 ont la signification donnée à propos de la formule générale I.
a) Procédé au tosylate
dans laquelle :
R et X ont les significations indiquées à la revendication 4.
R ayant la signification donnée à la revendication 4.
sur la tosylamido-2 chloro-5 benzophénone.
R et X ayant les significations données à la revendication 4.
dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 4,
sur l'amino-2 chloro-5 benzophénone, en présence d'acide acétique.