Procédé de préparation de thiéno(2,3-c) et thiéno(3,2-c) pyridines

Abstract

 L'invention a pour objet un procédé de préparation de [2,3-c] (1) et [3,2-c] thiénopyridines (II) portant un atome d'hydrogène ou le groupe carboxy en positions 5 et 6 respectivement par réaction d'un dérivé hydroxylé en position 4 ou 7 respedivement- avec de l'acide nitreux et élimination du groupe nitroso, soit par réaction avec un acide, obtenant ainsi les dérivés ayant un hydrogène en 5 ou 6, soit par réaction avec un hydroxyde de métal alcalin et neutralisation, obtenant ainsi les dérivés carboxylés correspondants.

Description

[0001] La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de thiéno[2,3-c] et thiéno[3,2-c] pyridines de formule :

dans lesquelles R représente l'hydrogène ou le groupe carboxy. Plusieurs méthodes conduisant aux dérivés de formules I et II (R = H) ont été décrites dans la littérature, mais elles sont difficilement transposables à l'échelle industrielle et/ou sont trop onéreuses. Ainsi, les voies d'accès mentionnées par W. HERTZ et L. TSAI (J. Amer. Chem.Soc., 1953,75, 5122) ou par C. HANSCH, W.CARPENTER et J. TODD (J. Org.Chem. 1958,23,1924) ou par L.H. KLEMM, J. SHABTOY, D.R. Mc COY et W.K.KRIANG (J. Hèt.Chem., 1968, 5883 et ibid. 1969, 6813) ou par S.GRONOWITZ et E. SANDBERG (Ark. Kemi., 1970,32,217) présentent les deux inconvénients cités plus haut.

[0002] Par ailleurs, la méthode de F.ELOY et A.DERYCKERE (Bull. Soc. Chim. Belges, 1970, 79,301) fait intervenir un azide qui présente des risques d'explosion. Enfin, les procédés décrits par J.P.MAFFRAND et F.ELOY (J. Het.Chem., 1976,13, 1347) et par A.HEYMES et J.P. MAFFRAND (Demande de brevet français publiée N° 2 312 498) sont plus coûteux que celui de la présente invention.

[0003] Les dérivés de formules (I) et (II) dans lesquelles R = COOH n'ont été décrits qu'une fois dans la littérature par M. FARNIER, S. SOTH et P.FOURNARI (Can.J.Chem., 1976,54,1067), mais le procédé utilisé pour les préparer ne permet pas d'obtenir ces produits en grandes quantités.

[0004] La présente invention a pour but de fournir un procédé de synthèse peu onéreux permettant d'obtenir, avec de bons rendements, les composés (I) et (II) qui sont des intermédiaires importants dans l'industrie chimique et pharmaceutique, en particulier pour la préparation de dérivés de thiéno-pyridines présentant diverses activités thérapeutiques, par exemple anti- inflammatoire, anti-agrégation plaquettaire, anti-arythmique, etc... (voir par exemple les brevets et demandes de brevet français publiées N° 2 215 948, 2.257 271, 2 315 274 et 2 345 150.

[0005] Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule

avec de l'acide nitreux, obtenant ainsi des composés de formule

et on élimine ensuite le groupe nitroso des composés de formule (V) ou (VI) soit par réaction avec un acide, obtenant ainsi les dérivés de formule (I) ou (II) dans lesquels R est l'hydrogène, soit par réaction avec un hydroxyde de métal alcalin et neutralisation subséquente, obtenant ainsi les dérivés de formule (I) ou (II) dans lesquels R est le groupe carboxy.

[0006] On forme de préférence l'acide nitreux in situ par réaction d'un nitrite de métal alcalin en solution aqueuse avec un acide.

[0007] La réaction est effectuée notamment en ajoutant lentement une solution aqueuse de nitrite de métal alcalin, notamment de sodium, à une solution chlorhydrique, maintenue à O°-15 °C, du dérivé de formule (III) ou (IV) puis en abandonnant plusieurs heures à température ambiante.

[0008] Le traitement de la nitrosoamine de formule (V) ou (VI) est effectué à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique, de préférence l'acide chlorhydrique, ou d'un acide organique, tel que l'acide trifluoroacétique ou l'acide trichloroacétique, de préférence l'acide trifluoroacétique, pour aboutir à la thié- nopyridine de formule (Ia) ou (IIa) dans laquelle R = H.

[0009] Avec l'acide trifluoroacétique pur, la réaction est très exothermique, alors qu'il est nécessaire de chauffer avec l'acide chlorhydrique pour réaliser la transformation.

[0010] Le chauffage à reflux des mêmes dérivés de formule (III) ou (IV) dans une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin, la soude de préférence,'conduit après neutralisation respectivement aux acides de formule (Ib) ou (IIb) (R = COOH). Si on le désire, ces acides peuvent d'ailleurs être décarboxylés au moyen de poudre de cuivre en présence de quinoléine, selon M. FARNIER, S. SOTH et P. FOURNARI (Can.J.Chem. 1976,54,l067) pour donner les composés de formule (Ia) ou (IIa) (R = H).

[0011] Ce procédé peut être représenté par le schéma réactionnel suivant

[0012] Les composés de départ de formule (III) ou (IV) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule

avec du formaldéhyde en solution aqueuse, en présence d'un acide fort.

[0013] Les sérines de formule (VII) ou (VIII) peuvent être obtenues comme suit :

- la β-(thiényl-2) sérine peut être préparée selon G. Weitnauer, Gazz. Chim. Ital. 1951, 81, 162

- la β-(thiényl-3) sérine peut être préparée à partir du thiénaldéhyde-3 en adoptant le procédé de Weitnauer ci-dessus - chlorhydrate cristaux blancs, F = 241 °C.

[0014] Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.

Exemple 1 - Préparation de la carboxy-5 hydroxy-4 nitroso-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno[2,3-c]pyridine -

[0015] A une suspension agitée magnétiquement et maintenue à 10°C de 20 g (O,1 mole) de carboxy-5 hydroxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-[2,3-c]pyridine dans 200 cm³ d'acide chlorhydrique 3N, on ajoute, goutte à goutte, 200 cm³ d'une solution aqueuse à 10 % de nitrite de sodium (2,9 équivalents) et on agite à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu reste hétérogène pendant toute la durée de l'opération et on observe un dégagement de vapeurs nitreuses. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide : Cristaux beiges, fusion pâteuse à partir de 100 °C (21,3 g, 93 %).

Exemple 2 -

[0016] En opérant comme à l'exemple 1, on obtient la carboxy-6 hydroxy-7 nitroso-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno[3,2-c]pyridine. Fusion pâteuse à partir de 60 °C, rendement : 97 %.

Exemple 3 - Préparation de la thiéno[3,2-c]pyridine -

[0017] On chauffe à 60 °C pendant 2 heures une solution de 24 g du dérivé nitrosé obtenu à l'Exemple 2 dans 200 cm³ d'acide chlorhydrique 6N. On observe un dégagement gazeux et la formation de vapeurs rousses. Après refroidissement, le milieu réactionnel brun est basifié avec de la lessive de soude et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium, décolorés au noir, filtrés sur talc, et évaporés à sec. La distillation sous vide du résidu fournit 6,5 g (rendement global à partir du produit de départ de formule (IV); 43 %) de thiéno[3,2-c]pyridine qui cristallise au refroidissement. F < 50 °C.

Exemple 4

[0018] En opérant comme à l'exemple 3 en partant du composé nitrosé obtenu à l'Exemple 1, on obtient la thiéno[2,3-c]pyridine. F

50 °C, rendement : 47 %.

Exemple 5 - Préparation de la carboxy-5 thiéno[2,3-c]pyridine-

[0019] On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution initialement homogène de 10 g (0,044 mole) du dérivé nitrosé obtenu à l'exemple 1. 20 cm ³ d'éthanol et 60 cm ³ d'hydroxyde de sodium à 20 %. Après refroidissement et addition d'éthanol, le précipité obtenu est filtré, lavé à l'éthanol puis à l'éther et séché. Le sel sodique obtenu (F = 260°, 4,7 g, 60 %) est traité par 23 cm³ (1 équivalent) d'acide chlorhydrique N. On observe une dissolution puis une reprécipitation. On recristallise directement après avoir ajouté 27 cm³ d'eau. On obtient 2,5 g (32 %) de cristaux rosés, F = 2₄₆ °C.

Exemple 6 -

[0020] En opérant comme à l'Exemple 5 en partant du dérivé nitrosé de l'Exemple 2, on obtient la carboxy-6 thiéno[3,2-c]pyridine. Cristaux rosés, F = 212 °C, rendement : 84 %.

Exemple 7 - Préparation de la thiéno[3,2-c]pyridine -

[0021] On ajoute, par portions, 11,4 g du dérivé de formule VI de l'exemple 2 à 55 cm³ d'acide trifluoroacétique agités à température ambiante. La température passe de 19 °C à 34 °C et il y a dégagement de vapeurs rousses. On laisse revenir à température ambiante, verse le mélange réactionnel sur de la glace, basifie par addition d'ammoniaque concentrée et extrait à l'éther diisopropylique. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. La distillation sous vide du résidu fournit 3,8 g (rendement 56 %) de thiéno [3,2-c]pyridine.

Revendications

1 - Procédé de préparation de dérivés de formule

dans lesquelles R représente l'hydrogène ou le groupe carboxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule

avec de l'acide nitreux, obtenant ainsi respectivement des composés de formules

et on élimine ensuite le groupe nitroso des composés de formules (V) et (VI) respectivement soit par réaction avec un acide, obtenant ainsi les dérivés de formules (I) et (II) respectivement dans lesquels R est l'hydrogène, soit par réaction avec un hydroxyde de métal alcalin et neutralisation subséquente, obtenant ainsi les dérivés de formules (I) et (II) respectivement dans lesquels R est le groupe carboxy.

2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on forme l'acide nitreux in situ par réaction d'un nitrite de métal alcalin en solution aqueuse avec un acide.

3 - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique.

4 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la dénitrosation par l'acide est effectuée à l'aide d'un acide minéral ou organique.

5 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique.

6 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide organique est l'acide trifluoroacétique.

7 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la dénitrosation par l'hydroxyde de métal alcalin est effectuée en solution aqueuse à la température de reflux.

8 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on décarboxyle un composé de formule (I) ou (II) dans lequel R est le groupe carboxy pour obtenir le composé de formule (I) ou (II) correspondant dans lequel R est l'hydrogène.

9 - Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue la décarboxylation au moyen de poudre de cuivre en présence de quinoléine.