|
(11) | EP 0 000 302 A1 |
| (12) | DEMANDE DE BREVET EUROPEEN |
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||
| (54) | Nouveau procédé de préparation de la quinidine. |
| (57) Procédé de préparation de quinidine à partir de quinine par oxydation et réduction
de la quinidinone formée, caractérisé en ce que la réduction est effectuée grâce à
l'action d'un hydrure d'aluminium en présence d'une base organique hétérocyclique
comportant un atome d'azote basique dans ledit hétérocycle, la quinidinone de départ
pouvant être obtenue par une réaction d'oxydation. |
[0001] La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de la quinidine, procédé impliquant notamment la réduction stéréospécifique de la quinidinone en quinidine.
[0002] La quinidine a été préparée depuis de nombreuses années par hémisynthèse à partir de la quinine.
[0003] En effet, cet alcaloïde naturel du quinquina très utile dans le traitement des maladies cardiaques (comme anti-arrythmique) n'est pas présent en quantité suffisante dans les écorces de quinquina pour assurer les besoins de l'industrie pharmaceutique.
[0004] Tous les procédés utilisés pour effecter l'hémisynthèse de la quinidine à partir de produits naturels sont des variations des réactions d'équilibres d'oxydo-réduction (oxydation d'OPPENHA-UER - réduction de MEERWEIN-PONDORFF) (brevet allemandm n° 883.154 (1953), n° 877.611 (1953).
[0005] En effet, en présence d'une cétone convenablement choisie (possédant un potentiel d'oxydation suffisant et une configuration moléculaire compatible avec les constantes d'encombrement stérique de la quinine et de quinidine), il s'établit un équilibre du type représenté sur la figure 1.
[0006] La figure 1 montre clairement qu'un produit de départ unique se trouve dans les conditions de l'équilibre, en présence de 4 produits principaux de réaction :
. la quinine et son isomère en C9 épiquinine
. la quinidine et son isomère en Cg épiquinidine puis les intermédiaires de forme cétone en C9
quininone et quinidinone qui, en solution, sont en équilibre passant par un état transitoire commun.
[0007] Le problème posé par cette hémisynthèse s'appréhende aisément : comment orienter l'équilibre vers la formation du produit désiré, à savoir la quinidine, tout en évitant surtout la formation de l'épiquinine et l'épiquinidine Ces produits fatals sans utilisation thérapeutique ne peuvent pas, comme la quinine, être recyçlés dans les conditions de la réadtion. En effet, un mélange quinine + épiquinine ne donnera pas le même équilibre - toutes autres conditions étant maintenues égales - que la même quantité de quinine pure.
[0008] D'autre part, la présence d'épibases est indésirable dans les sels de quinidine pharmaceutiques et, de plus, la présence de ces isomères, même en faibles quantités, provoque des retards de cristallisation et des chutes de rendement importantes lors de la préparation des différents sels de quinine et de quinidine à partir de leurs solutions saturées.
[0009] En se maintenant au maximum à l'écart des conditions de formation des épibases, les principaux procédés de fabrication de quinidine sont ainsi parvenus à des coefficients de transformation qui ne sont qu'exceptionnellement inférieurs à 1,20 à 1,25 kg de quinine base anhydre engagée pour 1 kg de quinidine base anhydre isolée.
[0010] L'inconvénient majeur de ces synthèses est de nécessiter le recyclage d'environ 40 à 50% de la quinine engagée en-des opérations ultérieures.
[0011] Même si la mise en réaction et l'obtention d'un équilibre satisfaisant peuvent être simplifiées, le.fait de devoir recycler par opération la moitié de la charge de matière première entraîne bien évidemment des charges coûteuses dans les phases ultérieures de traitement des eaux mères, séparation de la quinine non transformée, purification avant remise en réaction.
[0012] Les frais financiers sont augmentés du fait du financement du ballast de quinine non transformé.
[0013] Le volume des réacteurs nécessaires et la charge de main-d'oeuvre sont plus importants que dans le cas d'une synthèse quantitative sans recyclages de matière première.
[0014] Récemment, plusieurs groupes de recherches ont utilisé certains hydrures d'aluminium dans la synthèse totale de séries d'alcaloides de la famille de la quinine et la quinidine.
[0015] En particulier, la réduction de la quinidone en quinidine a été décrite à l'aide de l'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène [Grethe, Uskokovic, JACS 93, 5904 (1971)].
[0016] Cependant, l'utilisation seule de ce type de réactif n'est pas suffisante pour rentabiliser une synthèse industrielle; en effet, à côté de la quinidine, on retrouve les sous-produits déjà cités (quinine et épibases) en quantité inacceptable : 35% dans le cas de la référence citée, le rendement réel de quinidine isolée n'étant que de 65%.
[0017] De plus, la composition des sous-produits est en parts égales : la quinine, l'épiquinine et l'épiquinidine, soit 25% d'épibases non récupérables par opération, ce qui est totalement incompatible avec une économie rentable de production. Ayant repris ces travaux, on a tenté d'effectuer ces réductions à basse température, mais l'amélioration de rendement constatée n'équilibre pas le coût nécessaire à 1a production du froid.
[0018] La réduction d'une cétone par l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAH) s'effectue selon le schéma réactionnel suivant :
[0019] Dans le cas de la quinidine, du fait du carbone asymétrique en C9, on peut imaginer que :
- soit deux complexes (II) stables sont susceptibles de se former (l'un correspondant à la forme quinidine, l'autre à la forme épibase),
- soit lors de l'hydrolyse du complexe un réarrangement peut avoir lieu orientant la formation de l'alcool secondaire (III) vers la forme quinidine ou épibase correspondante.
[0020] Il a été trouvé de façon très surprenante que, si la réduction de la quinidinone en quinidine, au moyen d'un hydrure d'aluminium ou d'un produit équivalent, était réalisée en présence d'une base organique hétérocyclique comportant un atome d'azote basique dans ledit hétérocycle, la réaction de réduction s'effectuait de façon entièrement stéréospécifique.
[0021] Le réducteur utilisé dans la présente invention est un hydrure d'aluminium, plus particulièrement un hydrure d'alkylaluminium ou un hydrure d'aluminium-sodium, plus particulièrement un hydrure d'alkyl- aluminium-sodium.
[0022] La base organique hétérocyclique utilisable dans la présente invention est de préférence la pyridine ou le pyrrole, les atomes de carbone de ces molécules hétérocycliques pouvant comporter un ou plusieurs substituants alkyles.
[0023] Les quantités de base organique cyclique à utiliser sont telles. que la concentration de ladite base dans la solution où s'effectue la réaction soit comprise entre 0,5 et 100%.
[0024] La réduction a lieu dans un solvant tel qu'un solvant organique, le benzène, le toluène, le xylène ou un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le dibutyléther.
[0025] Mais la quinidinone ne constitue pas généralement le produit de base au départ duquel on effectue la semi-synthèse de la quinidine; ce produit de base est généralement la quinine. Il convient donc tout 'd'abord de transformer la quinine base en quinidinone avec le meilleur rendement possible. Il est possible selon l'invention d'utiliser n'importe'quel procédé pour préparer la quinidinone à partir de la quinine base; il est cependant souhaitable que le procédé qui sera utilisé permette l'obtention d'une quinidinone pure.
[0026] Le procédé préféré pour obtenir la quinidinone pure utilisable comme réactif dans la réaction de réduction décrite précédemment consiste,à partir de la quinine base et à réaliser sur cette quinine,une réaction d'oxydation de type Oppenhauer au moyen d'un réactuf basique résultant de la réaction d'une diphénylcétone sur un métal alcalin.
[0027] Comme diphénylcétone, on emploiera de préférence la benzophénone ou la fluorénone; comme métal alcalin, on utilisera par exemple du sodium ou du potassium. Le réactif basique est lui-même préparé par action du métal alcalin sur la cétone choisie en un milieu solvant qui est de préférence un milieu aromatique.
[0028] Dans de telles conditions, la quinine est oxydée de façon quasi-quantitative en quininone et quinidinone et la séparation par cristallisation de quinidinone du mélange obtenu permet de déplacer l'équilibre du milieu vers la préparation de la quinidinone.
[0029] Les exemples non limitatifs ci-après illustrent l'invention; les exemples 1 à 5 concernent le procédé de réduction de la quinidinone en quinidine et l'exemple 6 le procédé perfectionné préféré de préparation de la quinidinone à partir de la quinine.
EXEMPLE 1
[0030] Dans un réacteur sec balayé à l'azote, on introduit :
- 500 ml de tétrahydrofuranne,
- 100 g de quinidinone cristallisée,
- 25 ml de pyridine anhydre.
[0031] En maintenant une température inférieure à 15°C, on coule 250 ml de solution de DIBAH à 25% dans le toluène.
[0033] On effectue une distillation avec fractionnement (25 mm Hg) pour éliminer en tête le THF avec une quantité minimale de toluène.
[0034] Après refroidissement, on ajoute la quantité d'eau nécessaire pour décomposer le complexe aluminium avec un léger excès par rapport à la stoechiométrie.
[0036] On obtient à partir de la solution toluénique 96 g de quinidine base, F.=173°C, aD (1,5% dans éthanol) = 256°C.
EXEMPLE 2
[0037] On reproduit l'exemple 1 en utilisant les réactifs suivants :
- 600 ml de pyridine anhydre,
- 100 g de quinidinone cristallisée,
- 300 ml de solution de DIBAH à 25% dans le toluène.
[0039] La masse réactionnelle est reprise dans 750 ml de mélange eau/éthanol 50/50,après reflux de 2 h et refroidissement, on obtient 92,7 g de quinidine base, F. = 174,5°C.
EXEMPLE 3
[0040] On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant les réactifs suivants :
- 300 ml de tétrahydrofuranne,
- 250 ml de pyridine anhydre,
- 100 g de quinidinone cristallisée,
- 250 ml d'une solution de DIBAH à 25% dans le toluène On a obtenu 94,5 g de quinidine ayant une température de fusion de 174°C.
EXEMPLE 4
[0041] On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant les réactifs suivants :
- 500 ml de tétrahydrofuranne,
- 100 g de quinidinone cristallisée
- 320 ml de y picoline anhydre,
- 250 ml d'une solution de DIBAH à 25% dans le toluène.
EXEMPLE 5
[0043] On a reproduit l'exemple 5, mais en utilisant, à la place de la y picoline, 200 ml de 3-méthylpyrrole.
EXEMPLE 6
[0045] On met en suspension 2,4 g de sodium dans 40 ml de xylène anhydre au reflux afin d'obtenir une bonne dispersion..-Après refroidissement à 90°C, on introduit lentement 36 g de benzophénone anhydre.
[0046] La solution prend alors la couleur bleu-vert, caractéristique du Ketyl (présence d'électrons).
[0047] Dans un second réacteur, on dissout à ébullition 13 g de quinine base anhydre dans 50 ml de xylène.
[0048] On coule cette solution dans la solution précédente. Après 60 min au reflux, la réaction est complète.
1. Procédé de préparation de quinidine à partir de quinine par oxydation et réduction
de la quinidinone formée, caractérisé en ce que la réduction est effectuée grâce à
l'action d'un hydrure d'aluminium en présence d'une base organique hétérocyclique
comportant. un atome d'azote basique dans ledit hétérocycle.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrure d'aluminium est
choisi parmi les hydrùres d'alkylaluminium, plus particulièrement les hydrures de
dialkylaluminium et les hydrures d'alkylaluminium-sodium.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que ladite base
hétérocyclique est choisie parmi la pyridine, le pyrrole et les divers alkyl-substitués,
sur les carbones, de ces molécules.
4. Procédé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que l'hydrure
d'aluminium est le diisobutylaluminium"hydrure.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ladite base
est la pyridine et qu'elle est utilisée à une concentration supérieure à 0,5%.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'hydrure est
utilisé sous forme d'une solution dans un solvant aromatique ou dans un éther, tel
que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et le dibutyléther.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la quinidinone
est utilisée sous forme d'une solution de cette molécule dans un solvant choisi parmi
la pyridine et en mélanges de pyridine avec un éther, tel que le tétrahydrofuranne,
le dioxanne et les dialkyléthers.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la quinidinone de départ
est obtenue par une réaction d'oxydation, de la quinine, de type Oppenhauer au moyen
d'un réactif résultant de la réaction d'une diphénylcétone, comme par exemple la benzophénone
et la fluorénone sur un métal alcalin.