Hexahydro benzopyrano (3,2-c) pyridines substituées, leur procédé de préparation et médicament les contenant

Abstract

 Les hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines de la formule

dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, acyle, dialkylaminoalkyle, alkylcarbonyle, alcoxycarbonyle, halogénoalcoxycarbonyle ou aryle; R, est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur; R₂ est l'hydrogène ou un halogène; R₃ est l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy, nitro, amino ou forme le naphtalène avec R₄ et le cycle benzénique; R₄ est l'hydrogène, un halogène ou forme le naphtalène avec R₃ et le cycle benzénique; R₃ est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou arylalkyl, sont utilisables comme médicaments antidépresseurs.
Ils sont préparés selon le schéma réactionnel suivant:

Description

[0001] La présente invention concerne des hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines substituées,

[0002] Par la publication de A. Sammour et M. Alkady (Indian Journal of Chemistry vol. 12, p. 51 - 53), on sait condenser des cétones, comme la cyclohexanone sur des carbéthoxy-3 coumarines pour obtenir des 2-amino-2,3 cyclohexanchroman-4 α carbamido acétique acide lactame.

[0003] Il a été trouvé des hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines représentées par la formule :

dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, acyle, dialkylaminoalkyle, alkylcarbonyle, alcoxycarbonyle, halogénoalcoxycarbonyle ou aryle ; R₁ est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur ; R₂ est l'hydrogène ou un halogène ; R₃ est l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy, nitro, amino ou forme le naphtalène avec R₄ et le cycle benzénique ; R₄ est l'hydrogène, un halogène ou forme le naphtalène avec R₃ et le cycle benzénique ; R est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou arylalkyle.

[0004] Les sels de ces nouveaux composés avec lés acides minéraux et organiques acceptables en thérapeutique humaine font partie de l'invention. Ces composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques qui les rendent intéressants en médecine humaine notamment pour le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques.

[0005] La structure polycycliaue des composés laisse prévoir pour un composé donné l'existence de plusieurs stéréoisomères. L'examen en chromatographie sur couche mince des produits de réaction fait apparaitre l'existence de deux stéréoisomères A et B. Une recristallisation dans un solvant adéquate est suffisante pour isoler à l'état pur le stéréoisomère majoritaire du produit brut réactionnel. Le stéréoisomère minoritaire peut s'obtenir par concentration des eaux-mères. I1 est possible de transformer le stéréoisomère minoritaire par un traitement acide en le stéréoisomère majoritaire.

[0006] On a mis en évidence pour certains composés l'existence des deux stéréoisomères A et B. En conséquence, on met en oeuvre deux modes de synthèse de ces composés permettant d'accéder soit à la série A, soit à la série B.

[0007] Les procédés de préparation sont illustrés dans la séquence suivante où R, R₁, R₂₉ R₃, R₄ et R₅ ont les significations précédemment données.

[0008] L'addition selon Michaêl d'un pipéridone-4 N - substituée sur une coumarine carboxylate d'éthyle-3 et l'ouverture de l'adduct résultant par l'acétate d'ammonium générateur d'ammoniac ou par une amine primaire R₅-NH₂ s'effectue en chauffant les composés ensemble à des températures comprises entre 20 et 200° C en présence ou non d'un solvant alcoolique pendant un temps variant de 3 à 70 heures. Un traitement par l'acide chlorhydrique concentré à l'ébullition permet par cyclisation deshydratante d'accéder à la série Ⓐ des composés. Par contre un traitement par l'acide chlorhydrique concentre à froid permet l'isolement d'un ester B-cétonique hydrolysable par le couple potasse-alcool en acide correspondant.

[0009] La décarboxylation par chauffage dans le carbonate acide de sodium permet d'isoler les composés appartenant à la série Ⓑ. Le passage des composés de la série Ⓑ aux composés correspondants de la série Ⓐ est réalisable en traitant par l'acide chlorhydrique à chaud le dit composé de la série Ⓑ.

[0010] Selon une variante du procédé, quand R est l'hydrogène on peut traiter par hydrogénation catalytique un composé précédemment obtenu en particulier R = benzyle, puis substituer l'hydrogène par un radical alcoyle saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, dialkylaminoalkyle.

[0011] Selon une autre variante, on peut traiter un composé où R est alkyle tel que méthyle ou aralkyle tel que benzyle par un chlorbcarbamate à l'ébullition dans unsolvant aromatique et isoler ainsi les composés où R est un alcoxycarbonyle

[0012] En particulier quand R₁ ou R₂ ou R₃ ou R₄ est un halogène il est avantageuxde traiter un composé où, R = benzyle par le chloroformiate de benzyle et d'hydrolyser le carbonate obtenu par l'acide bromhydrique pour pouvoir accéder aux composés où R est H quand R₁ ou R₂ ou R₃ ou R₄ est un halogène. Il est ensuite commode de substituer cet hydrogène par un radical alcoyle saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, dialkylaminoalkyle

[0013] Les halogéno coumarine carboxylate d'éthyle-3, intermédiaires de synthèse tels les fluero-6, chloro-5 et chloro-7 coumarine carboxylate d'éthyle-3 sont nouvelles et à ce titre entrent dans le cadre de l'invention.

[0014] Les nouvelles hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines substituéea pnaaèdent de remarquables propriétés qui en font des médicaments utiies dans les états dépressifs et les trobles peychique Cette activité modificatrice de l'humeur peut être déterminée par des tests normalisés bien connus des spécialistes. Ainsi, les composés de l'invention se sont révélés être de puissants inhibiteurs du ptosis à la réserpine.

[0015] Sur la souris Swiss, on donne un composé P.O simultanément avec la réserpine I.P. à 5 mg/kg. Le ptosis, coté selon Rubin B, and Coll. (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1957, 120-125) à lh, lh30 et 2h plus tard permet de déterminer la dose inhibant le ptosis moyen de 50 %. On consigne dans le tableau 1 les doses efficaces 50 (DE.50) obtenues pour quelques produits et celles obtenues pour des substances étalons bien connues des spécialistes, telles l'Imipramine [chlorhydrate de N- (3 - diméthylaminopropyl) iminodibenzyle et l'Amitripthyline [chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyli- dène) -5 dibenzo (a,d) cycloheptadiène-1,4].

[0016] On évalue les toxicités sur la souris Swiss. Les dosesléthales 50 (DL 50) par voie orale sont données dans le tableausuivant :

[0017] Le médicament contenant comme principe actif un composé de l'invention, associé à un véhicule ou excipient pharmaceutiqueacceptable, est présenté sous une forme adaptée en vue d'une administration orale ou parentérale.

[0018] Les formes posologiques sont unitaires telles que des comprimés, des capsules, des gélules, des ampoules ... Ces formes posologiques renferment de 0,05 à 100 mg de substance active et permettent une administration quotidienne de 1 à 200 mg.

Exemples

- Composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé:

[0019] 

[0020] Parmi les observations recueillies en essai clinique du médicament contenant le principe actif de l'exemple 5.A.

OBSERVATION N° 1

[0021] Nom : Dac... Agnès , Age : 78 ans Sexe : F Diagnostic : dépression pré-sénile. Traitements associés : NOZINAN - SUREPTIL. Posologie et durée du traitement : 5 mg/jour pendant 30 jours.

Activité :

[0022] .Reprise du poids. Amélioration de l'humeur et de l'insertion sociale.

Tolérance

[0023] 

OBSERVATION N° 2

[0024] Nom : LAR... Gineste Age : 58 ans Sexe : M

Diagnostic :

[0025] Dépression post-neuroleptique chez un schizophrène. Traitements associes : NOZINAN - ARTANE - GARDENAL. Posologie et durée du traitement : 20 mg/jour pendant 30 jours

Activité :

[0026] Augmentation du poids. Amélioration de l'humeur et du sommeil. Diminution de l'anxiété. Amélioration des troubles hypocondriaques.

Tolérancd :

[0027] _. clinique _R.A.S. biologique

OBSERVATION N° 3

[0028] Nom : JAC... Marcel Age- : 55 ans Sexe : M Diagnostic :

[0029] Syndrome dépressif hypocondriaque grave Traitements associés : MEPRONIZINE. Posologie et durée du traitement : 10 mg/jour pendant 20 jours

Activité :

[0030] Le malade est moins préocupé de son corps. Diminution des rites de lavage. Amélioration du comportement social.

Tolérance :

[0031] . clinique R.A.S. biologique . biologique

OBSERVATION N° 4

[0032] Nom : MIC... Louise Age : 55 ans Sexe : F Diagnostic : Rechute dépressive de type mélancolique. Traitements asaociés : NOZINAN 25 mg. Posologie et durée du traitement : 25 mg/jour pendant 45 jours

Activité :

[0033] Amélioration de l'humeur. Attituae moins pessimiste. Pleurs moins fréquents. Sentiment de culpabilité moins prononcé.

Tolérance :

[0034] clinique R.A.S. biologique

OBSERVATION N° 5

[0035] Nom : TIL... François Age : 47 ans Sexe : M Diagnostic : Syndrome dépressif chez un éthylique de type mélancolique. Traitements aasociés : Perfusions de polyvitamines - NOZINAN 50 mg -ARTANE 5. Posologie et durée du traitement : 5 mg/jour pendant 30 jours.

Activité :

[0036] Amélioration de l'humeur. Pleurs moins fréquents. Augmentation de l'appétit.

Tolérance :

[0037] 

. clinique : quelques vertiges et nausées ;

. biologiques : R.A.S.

OBSERVATION N° 6

[0038] Nom : BEL ... André Age : 45 ans Sexe : M Diagnostic : Délire hypocondriaque avec anxiété. Traitements aasociés : ARTANE 10 mg - ANTASTHENE. Posologie et durée du traitement : 25 mg/jour pendant 30 jours

Activité :

[0039] Diminution des troubles phypocondriaques. Malade moins irritable et craintif.

Tolérance :

[0040] 

. clinique : quelques vertiges ;

. biologique : R.A.S.

[0041] Il est donné ci-après des exemples de préparation des composés de l'invention

EXEMPLE I

[0042] Lactame de l'acide [amino-4a méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3. 4, 4a, 10a [10H] (benzopyrano) (3-.2-C) (pyridine)] -yl-10, acétique (formule ¹), C₁₅H₁₈N₂0₂ P.M. = 258,31

[0043] On solubilise dans 34 litres d'éthanol anhydre, 2,182 kg (10 moles) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 1,144 kg (10 moles) de N-méthyl 4-pipéridone, on ajoute 1,544 kg (20 moles) d'acétate d'ammonium et on agite le milieu réactionnel 72 heures a température ambiante On porte une heure à reflux et on évapore environ 25 litres d'éthanol. On reprend la masse résineuse par 8,9 litres d'acide chlorhydrique concentré et on porte une demi-heure à reflux. On refroidit le milieu réactionnel au moyen d'un bain de glace et on amène à pH alcalin avec 9 litres de NaOH 30 %. On essore le solide obtenu qui se présente sous la forme d'un produit crème fondant à 228° C. On recristallise dans 10 litres d'isopropanol. On obtient 2,083 kg (Rdt 70 %) de lactame de l'acide [amino-4a, méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] - yl - 10 acétique (produit A) PF_G = 224° C, IR ν _C=O : 1690 cm^-1 Analyse :

Chlorhydrate : PF_G = 250 - 252° C (éthanol) C.C.M. plaque alcaline 0,1 N gel de silice, éluant : méthanol-chloroforme - cyclohexane (1-3-5) : 1 spot. Par concentration des eaux-mères on obtient un produit B : PF_G ⁼ 232 - 234° C, IR C=O : 1680 cm^-1 Analyse :

[0044] Passage de B à A : On porte à reflux pendant une heure, 10 grammes de B dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on basifie avec NaOH 30 %, on extrait avec CH₂Cl₂, on sèche sur Na₂SO₄, on évapore le solvant. On obtient un solide blanc dont les caractéristiques physicochimiques sont en tous points identiques à celles de A.

EXEMPLE 2

[0045] Lactame de l'acide [amino-4a benzyl-2 hexahydro-1. 2. 3, 4. 4a. 10 a [10 H] (benzopvrano) (3,2-C) (pyridne)] -yl-10 acétigue (formule 2) C₂₁H₂₂N₂O₂' P.M=334,42 Préparé selon l'exemple 1, à partir de 47,6 g (0,218 mole) de coumarfne-3 carboxylate d'éthyle, 33,4 g (0,218 mole) de N-benzyl 4-pipéridone, 34,8 g (0,436 mole) d'acétate d'ammonium, dans 1,9 litre d'éthanol anhydre. On obtient 43,7 g (Rdt = 60 %) de lactame de l'acide amino-4a, benzyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 10 a [10H] (beasopyrano) (3,2-C) pyridine] yl-1a acétique sous forme d'un solide. blanc. PF_G= 192° C (éthanol) Chlorhydrate : C₂₁H₂₃ClN₂O₂, P.M.=370,87, PP_G=254-255° C (méthanol) IRν_C=O 168₀ cm^-1

EXEMPLE 3

[0046] Lactame de l'acide Eamino-4a méthyl-2 méthoxy-6 hexahydro-1, 2, 3_. 4. 4a. 10a. [10 H] (benzopyrano) (3.2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 3) C₁₆H₂₀N₂O₃, P.M.=288,35 Préparé selon l'exemple 1 à partir de 93 g (0,375 mole) de méthoxy-8 carbéthoxy-3 coumarine, 30,6 g (0,375 mole) de N-méthyl 4-pipéridone, 41,4 g (0,75 mole) d'acétate d'ammonium et 3,6 litres d'alcolle. On obtient 48,6 g (Rdt = 45 %) de lactame de acide [amino-4a méthyl-2 méthoxy-6 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl-10 acétique sous forme d'un solide blanc, PF_G = 258° C Chlorhydrate, monohydrate : C₁₆H₂₃ClN₂O₄ P.M. = 342,82 PF_G = 265° C (méthanol) IR ν _C=0 : 1680 cm^-1 IRν_-OH

EXEMPLE 4

[0047] Lactame de l'acide [amino-4a hexahydro-1, 2, 3. 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 4) C₁₄H₁₆N₂O₂, P.M. = 244,30 On solubilise 34, 3 g du produit de l'exemple 2 dans 320 ml d'éthanol et on porte 5 heures à 60° C, sous une pression initiale d'hydrogène de 60 kg, en présence de 4,7 g de Pd/C 10 %

[0048] Après refroidissement, filtration du catalyseur et évaporation du solvant on obtient le lactame de l'acide [amino-4a hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H ] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl-10 acétique sous forme d'un solide blanc fondant à 212° C. Poids obtenu = 20 g (Rdt : 80 %) IR υ_C=O : 1680 cm^-1 Chlorhydrate C₁₄H₁₇ClN₂O₂, P.M.=280,76 PF_G = 292-294° C (méthanol) Analyse

EXEMPLE 5

[0049] Lactame de l'acide [amino-4a chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 5) C₁₅H₁₇ClN₂O₂ P.M.=292,77 5.1. Produit A

[0050] On porte a reflux pendant 8 heures 101,06 g (0,4 mole) de chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 45,76 g (0,4 mole) de N- méthyl pipéridone-4, 61,7 g (0,8 mole) d'acétate d'ammonium et 12 litres d'éthanol. On évapore le solvant et le résidu est repris par 320 ml d'acide chlorhydrique concentré et la solution obtenue est portée une demi-heure à reflux. On alcalinise ensuite avec NaOH 30 %, en refroidissant le milieu par un bain de glace. On dilue ensuite avec H₂0 et on extrait au chloroforme. Après séchage sur Na₂SO₄ et évaporation on obtient 148 g d'un solide beige. On recristallise dans le mélange acétone-méthanol. On obtient 55 g de lactame de l'acide [amino-4a chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, lOa [10 H] benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl-10 (Rdt : 47 %) PF_G=245° C IRν_C=O : 1680 cm^-1 Analyse

Chlorhydrate : C₁₅H₁₈Cl₂N₂O₂ P.M. = 329,22 PF_G = 260 - 262° C (éthanol) Méthanesulfonate On solubilise 10 g du produit de l'exemple 5.1 dans la quantité nécessaire de chloroforme à 60° C. On refroidit à 41° C et on ajoute 2,5 ml d'acide méthane sulfonique en solution dans 7,5 ml de chloroforme. Par refroidissement on obtient un produit blanc que l'on essore et que l'on recristallise dans le méthanol PF_G = 265-267° C Analyse

5.2 Produit B 5.2.1.: Lactame du monoester éthylique de l'acide [amino-4a, chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl-lQ malonique C₁₈H₂₁ClN₂O₄ PM = 364,827

[0051] On porte à reflux pendant 8 heures 80 g (0,31 mole) de chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle 35,8 g (0,31 mole) de N - méthyl pipéridone-4, 48,8 g (0,62 mole) d'acétate d'ammonium et 1240 ml d'éthanol. Après évaporation on reprend le résidu par 600 ml d'acide chlorhydrique concentré, à froid, et on agite 1 heure. On ajuste à pH alcalin par addition de 600 ml de soude 30 % et 600 g de glace en maintenant la température en dessous de 25° C. On extrait avec 2 fois 1 litre de chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore. Par recristallisation dans l'éthanol du résidu obtenu, on isole 63 g du produit attendu avec un rendement de 56 % PF_G = 190° C

[0052] 5.2.2. Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C)(pyridine)] -yl-10 malonique.

[0053] A une suspension de 53 g (0,15 mole) du produit de l'exemple 5.2.1 dans 400 ml d'éthanol on ajoute une solution de 21 g (0,375 mole) de potasse dans 400 ml d'eau. On porte ensuite 1 heure à reflux. Puis on refroidit à 12° C et on ajuste à pH 5-6 par addition d'acide chlorhydrique N. On laisse reposer une nuit et on essore le précipité. On objient 35 g du produit attendu avec un rendement de 75, 5 % PF = 210-215° C avec décomposition.

5.2.3. Produit B

[0054] A une solution de 2,5 g (0,03 mole) de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau, on ajoute 10 g (0,03 mole) produit de l'exemple 5.2.2. et on porte au reflux 1 heur Un précipité se forme progressivement. On refroidit ensuite et on essore. Par recristallisation dans l'alcool éthylique on obtient 4,1 g de Produit B PF_G = 246°C IRν_C=O 1700 cm^-1

EXEMPLE 6

[0055] Lactame de l'acide [amino-4a bromo-8 méthyl-2 hexahydro1,2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H](bezopyrano) (3,2-C) (pyridine) ] -yi-10 acétique (formule 6) C₁₅H₁₇BrN₂O₂ P.M.=337,23 préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 47 g (0,158 mole) de bromo-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 18,1 g (0,158 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 24,4 g (0,316 mole) d'acétate d'ammonium et 3 litres d'éthanol. On obtient après recristallisation dans le mélange acétone-éthanol, 26 g de lactame de l'acide [amino-4a bromo-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique. (Rdt = 49 %) PF_G = 237 - 239° C 1690 cm^-1 IR ν_C=O : 1690 cm^-1 Analyse :

EXEMPLE 7

[0056] Lactame de l'acide [amino-4a diméthyl-2, 8 hexahydro-1, 2, 3. 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C (pyridine) yl-10 acétique (formule 7) C₁₆H₂₀N₂O₂ P.M. = 272,3⁴ Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 60 g (0,258 mole) de méthyl-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 29,6 g (0,258 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 39,9 g (0,516 mole) d'acétate d'ammonium et 2 litres d'éthanol. Après recristallisation dans le mélange acétone-éthanol, on obtient 39,3 g de lactame de l'acide [amino-4a diméthyl-2,8 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl- ¹0 acétique (Rdt ₌ 56 %) PF_G = 241 - 243° C IR ν_{C = O} : 1680 cm^-1

EXEMPLE 8

[0057] Lactame de l'acide [amino-4a fluoro-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 9) C₁₅H₁₇FN₂O₂ P.M.=276,31

8.1 -Fluoro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthle (formule 8) C₁₂H₉FO₄ P.M. = 236,19

[0058] On porte 3 heures à reflux 77 g (0,55 mole) de fluoro-4 hydroxy-2 benzaldéhyde, 96,6 g (0,604 mole) de malonate d'éthyle, 220 ml d'éthanol, 2,9 ml de pipéridine et 0,3 ml d'acide acétique glacial. On verse dans 600 ml d'eau giacée. On filtre et on recristallise dans l'éthanol le fluoro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, PF_G = 108° C, IR ν_C=O : 1710 cm^-1 (lactone), 1730 cm^-1 (ester) RMN (CDCl₃) δ ppm par rapport au TMS

3 H à 1,4 (triplet)

2 H à 4,35 (quartet)

3 H de 7,2 à 7,6 (massif)

1 H à 8,5 (singulet)

8.2 - Lactame de l'acide amino-4a fluoro-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 9) G₁₅H₁₇FN₂O₂ P.M. = 276,31

[0059] Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 80 g (0,339 mole) de fluoro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 38,8 g (0,339 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 52,4 g (0,678 mole) d'acétate d'ammonium et 2 litres d'éthanol. On obtient, après recristallisation dans l'isopropanol 37,5 g de lactame de l'acide [amino-4a fluoro-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 40 %) PF_G = 226-228° C IRν_C=O: 1680 cm^-1

EXEMPLE 9

[0060] Lactame de l'acide [amino-4a acétvl-2 hexahydro-1, 2, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyano) (3.2-C (pyridine)]-yl-IO acétique (formule 10) C₁₆H₁₈N₂O₃ P.M. = 286,32 On solubilise 12,2 g (0,05 mole) du produit de l'exemple 4 dans 200 ml de chloroforme. On ajoute 14 ml (0,1 mole) de triéthylamine et on additionne goutte à goucte à 20°C 4,3 ml (0,06 mole) de chlorure d'acétyle. On laisse sous agitation 6 heures à température ambiante. On lave avec 400 ml d'eau, on sèche sur sulfate, on évapore et recristallise dans un mélange méthanol-chloroforme. On obtient 7,1 g de lactame de l'acide [amino-4a acétyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl -10 acétique (Rdt = 50 %) PF_G = 284 - 287° C IR ν_C=O : 1680 cm^-1

EXEMPLE 10

[0061] Lactame de l'acide [amino-7a méthyl-10 hexahydro-7a, 8, 9, 10. 11, 11a, [12 H] (benzo) (f) (benzopyrano) (3,2-C) pyridine] -yl-10 acétique (formule ¹¹) C₁₉H₂₀N₂O₂, P.M. = 308,39

[0062] Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 70 g (0,261 mole) de benzo (f) coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 30 g (0,261 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 40,4 g (0,522 mole) d'acétate d'ammonium, et 1500 ml d'éthanol. Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-méthanol, on obtient 44,2 g de lactame de l'acide [amino-7a méthyl-10 hexahydro-7a, 8, 9, 10, 11, lla, [12 H] (benzo) (f) (benzopyrano) (3,2-C) pyridine] yl-10 (Rdt = 55 %) PF_G = ₂₆3 - 265° C IR ν_C=O : 1680 _cm-¹

EXEMPLE 11

[0063] Lactame de l'acide [amino-4a n-propyl-2 hexahydro-1,2, 3, 4. 4a. 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl -10 acétique (formule 12) C₁₇H₂₂N₂O₂, P.M. = 286,38 On porte 10 heures à 80° C une solution de 15 g (0,061 mole) du produit de l'exemple 4 dans 300 ml de diméthylformamide avec 7,9 g (0,064 mole) de bromure de propyle et 9,1 g (0,66 mole) de carbonate de potassium. On filtre l'insoluble, on évapore le solvant sous vide. On purifie dans l'acétate d'éthyle. On obtient 9,9 g de lactame de l'acide [amino-4a n-propyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a,[10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl-10 acétique (Rdt = 56,7 %) PF_G = 182 - 184° C IRν_C=O : 1680 cm^-1

EXEMPLE 12

[0064] Lactame de l'acide [amino-4a (phénylpropyl)-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 13) C₂₃H₂₆N₂O₂ P.M. = 36²,4⁷ Préparé selon l'exemple 11 à partir du produit de l'exemple 4 (15 g, 0,061 mole), 12,8 g (0,064 mole) de bromure de phényl-propyle, on obtient 12,1 g de lactame de l'acide [amino-4a (phénylpropyl)-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl-10 acétique (Rdt = 54,7 %) PF_G = 154 - 156° C (acétate d'éthyle) IR ν_C=O 1690 cm^-1

EXEMPLE 13

[0065] Lactame de l'acide [amino-4a diméthylaminopropyl-2 hexahydro-1_. 2. 3, 4, 4a, 10, H] (benzopyrano) (3.2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 14) C₁₉H₂₇N₃O₂ P.M. = 329,44 Préparé selon l'exemple 11 à partir du produit de l'exemple 4, 12,1 g( 0,049 mole), 6,3 g (0,0516 mole) de chloro-J diméthylamino-2 propane. On obtient 7,6 g de lactame de l'acide [amino-4a diméthylaminopropyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl -10 acétique. (Rdt = 47 %) PF _G= 149 - 150° C (acétate d'éthyle), IR ν_C=O : 1680 cm^-1

EXAMPLE14

[0066] Lactame de l'acide [amino-4a chloro-7 methyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 16) C₁₅H₁₇ClN₂O₂ P.M.=292,77

14.1 Chloro-7 coumarihe-3 carboxylate d'éthyle (formule 15) C₁₂H₉ClO₄ P.M. = 252,5

[0067] On porte 5 heures à reflux 11,2 g (0,071 mole) de chloro-4 hydroxy-2 benzaldéhyde, 12,5 g (0,072 mole) de malonate d'éthyle, 30 ml d'éthanol, 0,4 ml de pipéridine . et 0,1 ml d'acide acétique. On refroidit le milieu réactionnel à 0° C et on essore le précipité formé. On lave à 1' hexane et on sèche le chloro-7 coumarine-3 carboxylate d'éthyle obtenu PF_G = 122 - 3° C, IRν_C=O : 1760 cm^-1 (lactone et ester) RMN (CDCl₃) 5p.p.m par rapport au TMS

3 H à 1,3 (triplet)

2 H à 4,35 (quartet)

3 H de 7,1 à 7,6 (massif)

1 H à 8,45 singulet

14.2 Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-7 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique

[0068] Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 6,5 g (0,026 mole) de chloro-7 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 2,9 g (0,026 mole) de N-méthylpipéridone-4, 4 g (0,052 mole) d'acétaté d'ammonium et 150 ml d'éthanol. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient 3 g du lactame attendu (Rdt = 40 %). PF_{G =} 256-258° C IRν_C=O : 1675 cm^-1

EXEMPLE 15

[0069] Lactame de l'acide [amino-4a nitro-8 méthyl-2 hexahydro -1, 2, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C)(pyridine)]-yl -10 acétique (formule 17) C₁₅H₁₇N₃O₄ P.M. = 3⁰³,3² Prépare selon l'exemple 5.1 à partir de 70 g (0,27 mole) de nitro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 30,6 g (0,27 mole) de N-méthyl-pipéridone-4, 41,3 g (0,54 mole) d'acétate d'ammonium et 1,5 litre d'éthanol. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 38,^{8 g} de lactame de l'acide [amino-4a, nitro-8 méthyl - 2 hexahydro - 1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 47,4 %) PF_G = 240-242° C IRν_C=O : 1680 cm^-1

EXEMPLE 16

[0070] Lactame de l'acide [diamino-4a, 8, méthyl-2 hexahydro-1. 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) 3,2-C) (pyridine)] yl-10 acétique (formule 18) C₁₅H₁₉N₃O₂ P.M.⁼273,34 On glace 19,9 g (0,065 mole) du produit de l'exemple 15 dans un autoclave avec 300 ml d'éthanol et 1g de Pd/C à 10 %. On charge l'autoclave sous une pression initiale en hydrogène de 60 kg/cm² et on laisse 3 heures à température ambiante, sous agitation, puis 2 heures à 50° C. Après refroidissement on filtre le palladium, on évapore et on recristallise le solide obtenu dans le mélange acétate d'éthyle-éthanol, On obtient 8,1 g de lactame de l'acide [diamino-4a, 8, méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (Rdt = 45,6 %) PF_G = 230-232° C IRν_C=O : 1680 cm^-1

EXEMPLE 17

[0071] Lactame de l'acide [dichloro-6,8, amino-4a, méthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) 3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 19) C₁₅H₁₆Cl₂N₂O₂ P.M. = 327,22

[0072] Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 17,8 g (0,062 mole) de dichloro-6, 8, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 7,1 g (0,062 mole) de N-méthyl-pipéridone-4, 9,5 g (0,124 mole) d'acétate d'ammonium et 800 ml d'éthanol. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle 7,7 g de lactame de l'acide [dichloro-6, 8, amino-4a, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, lOa, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 38 % ) PF_G = 212 - 216 °C IRν_C=O : 168₀ cm^-1

EXEMPLE 18

[0073] Lactame de l'acide amino-4a, méthoxy-8. méthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4,_. 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) 3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (formule 20) C₁₆H₂₀N₂O₃ P.M. = 288,35 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 35,5 g (0,143 mole) de méthoxy-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 16,4 g (0,143 mole) de N- méthyl-pipéridone-4, 22,1 g (0,286 mole) d'acétate d'ammonium et 400 ml d'éthanol. On obtient par recristallisation dans l'isopropanol 26 g de lactame de , l'acide [amino-4a, méthoxy-8, méthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, lOa, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 63 %) PF_G = 210 - 212° C IRν_C=O : 1680 cm^-1

EXEMPLE 19

[0074] Lactame de l'acide [amino-4 chloro-9, méthyl-2, hexahydro -1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 22) C₁₅H₁₇Cl₂N₂O₂ P.M.= 292,77

19,1 Chloro-5 coumarine-3 carboxylate d'éthyle (formule 21) C₁₂H₉ClO₄ P.M. = 252,5

[0075] On porte 5 heures à reflux 15 g (0.0958 mole) de chloro-2, hydroxy-6, benzaldéhyde, 16,7 g (0,105 mole) de malonate d'éthyle, 40 ml d'éthanol, 0,6 ml de pipéridine et 0,1 ml d'acide acétique. Après refroidissement on essore le produit obtenu. On sèche et on obtient 14 g de chloro-5, coumarine-3 carboxylate d'éthyle (Rdt ₌ 58 %) PF_G=142-144° C IR ν_{C = O} : 1720 cm^-1 ν_C=O : 1760 cm^-1 RMN (CDCl₃ ) δ ppm par rapport au TMS

3H à 1,45 (triplet)

2H à 4,5 (quartet)

3H de 7,1 à 7,7 (massif)

1H à 8,8 (singulet)

19.2 Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-9, méthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] benzoprano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 22) C₁₅H₁₇Cl₂N₂O₂ P.M. = 292,77

[0076] Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 13,6 g (0,054 mole) de chloro-5 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 6,1 g (0,054 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 8,3 g (0,108 mole) d'acétate d'ammonium et 250 ml d'éthanol. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 6,7 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-9, méthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique. (Rdt = 42,4 %) PF_G = 241-243° C IR√_C=O : 1680 cm^-1

EXEMPLE 20

[0077] Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-6, méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano (3.2-C) pyridine]-yl -10 acétique (formule 23) C₁₅H₁₇ClN₂O₂ P.M.= 292,77 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 12 g (0,048 mole) de chloro-8, coumarine-3, carboxylate d'éthyle, 5,5 g (0,048 mole) de N-methylpiperidone-4, 7,4 g (0,096 mole) d'acétate d'ammonium et 140 ml d'ethanol. On obtient après recristallisation dans l'isopropanol 6 g de lactame de l'acide mino-4a, chloro-6, méthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 h] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -^yl-10 acétique (Rdt = 43 %) PF_G =206-208° C IR√_C=O : 1680 cm^-1

EXEMPLE 21

[0078] Lactame de L'acide [amino-4a, isopropyl-2, hexahdro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 24) C₁₇H₂₂N₂O₂ P.M.= 286,37

Préparé selon l'exemple 11 à partir de g (0,05 mole) du produit de l'exemple 4, 9,35 g (0,055 mole) d'iodure d'isopropyle.On obtient 7,1 g de lactame de l'acide [amino -4a, isopropyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 49,5 %) PF_G = 214-216° C IR√_C=O : 1680 cm^-1

EXEMPLE 22 _-

[0079] Lactame de l'acide [amino-4, éthoxalyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4. 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 25) C₁₈H₂₀N₂O5 P.M.=344,37 A une solution de 17,1g(0,07 mole) du produit de l'exemple 4, 19,6 ml de triéthylamine dans 280 ml de chloroforme, on ajoute en maintenant la température en dessous de 35° C, une solution de 11,4 g (0,084 mole) de chlorure d'éthoxalyle dans 40 ml de chloroforme. On laisse 6 heures à température ambiante. Après un lavage à l'eau, la phase organique est séchée sur Na₂SO₄, on évapore ensuite le solvant et le résidu est recristallisé dans le méthanol. On obtient 13,4 g de lactame de l'acide [amino-4a, éthoxalyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 55,5 %) PF_G = 210-212° C IR_√C=O : 1680 cm^-1 (lactame) : 1730 cm^-1 (ester)

EXEMPLE 23

[0080] Lactame de l'acide amino-4a éthocarbonylméthyl-2, hexahdro-1, 2 3 4 4a 10a, [10 H] benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 26) C₁₈H₂₂N₂O₄ P.M. = 330,39 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 15 g (0,061 mole) du produit de l'exemple 4 et 7,2 ml (0,064 mole) de bromacétate d'éthyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 12 g de lactame de l'acide [amino-4a, éthoxycarbonylméthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 59,5 %) PF_G = 198 - 200° C IR√_C=O : 1680 cm^-1 (lactame) : 1720 cm^-1 (ester)

EXEMPLE 24

[0081] Lactame de l'acide [amino-4a - allyl-2, hexahydro-1, 2. 3, 4. 4a. 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 27) C₁₇H₂₀N₂O₂ P.M. = 284,36 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 15 g (0,061 mole) du produit de l'exemple 4 et 8,1 g (0,067 mole) de bromure d'allyle. On obtient après recristallisation dans l'isopro- panol 4,2 g de lactame de l'acide [amino-4a, allyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a,10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 25 %) PF_G = 206 - 208° C IR_√C=O : 1680 cm^-1

EXEMPLE 25

[0082] Lactame de l'acide [ amino-4a, cinnamoyl-2, hexahydro-1, 2, 3. 4. 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl -10 acétigue (formule 28) C₂₃H₂₁N₂O₃ P.M. = 374,943 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,5 g (0,035 mole) du produit de l'exemple 4 et 7 g (0,042 mole) de chlorure de cinnamoyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 7,4 g de lactame de l'acide [amino-4a, cinnamoyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 56,5 %) PF_G = 248 - 250° C IR √_{C =O} : 1680 cm^-1

EXEMPLE 26

[0083] Lactame de l'acide [amino-4a, benzyl-2, chloro-8, hexahydro -1_. 2. 3, 4. 4a, 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 29) C₂₁H₂₁ClN₂O₂ P.M. = 368,88 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 292 g (1,15 mole) de chloro-6, coumarine-3, carboxylate d'éthyle, 219 g (1,15 mole) de N-benzyl-pipéridone-4, 178 g (2,31 mole) d'acétate d'ammonium et 4 litres d'éthanol. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 220,7 g de lactame de l'acide [amino-4a, benzyl-2, chloro-8, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 52 %) PF_G = 137-139° C IR_√C=O: 1680 cm^-1

EXEMPLE 27

[0084] Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, éthoxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 30) C₁₇H₁₉ClN₂O₄ P.M. = 350,81 On porte à reflux une solution de 21,7 g (0,2 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 20 ml de benzène. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 22 g (0,06 mole) du produit de l'exemple 26 dans 150 ml de benzène. On poursuit le reflux pendant 6 heures. Après refroidissement on lave avec de l'eau puis par HCl 3N et par l'eau. Après séchage sur Na₂SO₄ on évapore les solvants. Le résidu est recristallisé dans le méthanol. On obtient 16 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, éthoxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 76 %) PF_G = 226 - 228° C IR√_C=O : 168₀ cm^-1

EXEMPLE 28

[0085] Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, méthoxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2. 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine) -yl-10 acétique (formule 31) C₁₆H₁₇ClN₂O₄ P.M. = 336,77 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 22 g (0,06 mole) du produit de l'exemple 26 et 21,7 g (0,2 mole) de chloroformiate de méthyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 8,3 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, méthoxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (Rdt = 41 %) PF_{G =} 165 - 167° C IR√_C=O : 1680 cm^-1

EXEMPLE 29

[0086] Lactame de l'acide[amino-4a, chloro-8, butoxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 32) C₁₉H₂₃ClN₂O₄ P.M. = 378,85 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 17 g (0,046 mole) du produit de l'exemple 26 et 21,2 g (0,155 mole) de chloroformiate de n-butyle. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle 10,2 g de lactame de l'acide [amino -4a, chloro-8,butoxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt ₌ 58,5 %) PF_G = 144-145° C IR_√C=O : 1680 cm^-1

EXEMPLE 30

[0087] Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, (trifluoro-2,2,2 éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (formule 33) C₁₇H₁₆ClF₃N₂O₄ P.M. = 404,78 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 5,9 g (0,02 mole) du produit de l'exemple 5.1 et 13,2 g (0,066 mole) de chloroformiate de trifluoroéthyle. On obtient après recristallisa- tien dans l'isopropanol 3 g de lactame de l'acide [amino -4a, chloro-8 (trifluoro-2,2,2 éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt= 37 %) PF_G = 194-196° C IR_√C=O : 1690 cm^-1 (lactame) : 1720 cm^-1 (carbamate)

EXEMPLE 31

[0088] Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8 (éthyl-2, hexyloxy) carbonyl-2 hexhydro-1, 2, 3 4, 4a, 10a 10 H] (benzopy- rano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (formule 34) C₂₃H₃₁ ClN₂O₄ P.H. = 434,96 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 12,2 g (0,0416 mole) du produit de l'exemple 5.1 et 26,7 g (0,139 mole) de chloroformiate d'éthyl-2, hexyle. On obtient après recristallisation dans l'acétone 8,1 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8 (éthyl-2 hexyloxy) carbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 44,8 %) PF_G= 140-142° C IR√_C=O : 1690 cm^-1 (lactame) : 1710 cm^-1 (carbamate)

EXEMPLE 32

[0089] Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, cyclohexyloxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (formule 35) O₂₁H₂₅ClN₂ O₄ P.M. = 404.89 Préparé selon l'example 27 à partir de 12,2 g (0,0416 mole) du produit de l'example 5.1 et 22,6 g (0,139 mole) de chloroformiate de carclohexyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 7,2 g de lactame de l'acide [amino -4a, chloro-8, cyclohexyloxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benxopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (Rdt = 42,7 %) PF_G = 222-224° C IR√_C=O:1690cm^-1

EXEMPLE 33

[0090] Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8-, benzyloxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 36) C₂₂H₂₁ClN₂O₄ P.M. = 412,86 Préparé selon l'exemple 27 à pàrtir de 36,9 g (0,1 mole) du produit de l'exemple 26 et 56,5 g (0,33 mole) de chloroformiate de benzyle. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.19 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, benzyloxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, lOa, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 46 %) PF_G = 228 - 230° C IR√_C=O : 1680 cm^-1 (lactame) : 1720 cm^-1 (carbamate)

EXEMPLE 34

[0091] Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8,hexahydro-1, 2. 3, 4. 4a. 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (formule 37) C₁₄H₁₅ClN₂O₂ P.M. = 278,73 On solubilise 27,8 g (0,06 mole) du produit de l'exemple 33 dans 400 cm³ de chloroforme et l'on fait barboter de l'acide bromhydrique (obtenu par chauffage à 50° C d'une solution aqueuse à 62%) pendant 30 minutes, à température ambiante. Un précipité se forme. On le filtre, on le solubilise dans 31.d'eau et on basifie avec NaOH 10 %. Par refroidissement on obtient un précipité. On l'essore, on le sèche, on le recristallise dans le méthanol. On obtient 10 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, hexahydro -1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 59,8 %) PF_G = 252 - 254° C IR√_C=O : 1680 cm^-1

EXEMPLE 35

[0092] Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, phényl-2, hexahydro-1, 2, 3. 4. 4a. 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (formule 38) C₂₀H₁₉ClN₂O₂ P.M. = 354,83 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 16,9 g (0,067 mole) de chloro-6, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 11,7 g (0,067 mole) de N-phényl pipéridone-4, 10,5 g (0,134 mole) d'acétate d'ammonium et 480 ml d'éthanol. Par recristallisation dans le méthanol on obtient 9,5gde lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, phényl-2, hexahydo-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 40 %) PF_G=220-222° C IRν_C=O: 1680 cm^-1

EXEMPLE 36

[0093] Lactame de l'acide [chloro-8, méthyl-2, méthylamino-4a, hexahydro-1, 2, 3. 4, 4a, 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 39) C₁₆H₁₉ClN₂O₂ P.M. = 306,79 On place dans un autoclave 33g (0,125 mole) de chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 14,3 g de N-méthyl, pipéridone-4, 24 g de méthylamine (0,25 mole) en solution à 33 % dans l'éthanol et 550 ml d'éthanol. On porte 7 heures à 70 - 80° C. Après refroidissement on traite comme dans l'exemple 5.1. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 13 g de lactame de l'acide [chloro-8, méthyl-2 méthylamino-4a, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (Rdt =34 %) PF_G = 158 - 160° C IRν_C=O : 1680 cm^-1

EXEMPLE 37

Lactame de l'acide [méthyl-2, méthylamino-4a, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 40) C₁₆H₂₀N₂O₂ P.M. = 272,34

[0094] Préparé selon l'exemple 36 à partir de 27,3 g (0,125 mole) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 14,3 g de N-méthyl, pipéridone-4, 24 g (0,25 mole) de méthylamine en solution à 33 % dans l'éthanol et 500 ml d'éthanol. On obtient une base brute qu'il n'a pas été possible de recristalliser : 25 g
citrate C₂₂H₂₈N₂O₉ P.M.= 464,48

[0095] On solubilise les 25 g de produit brut dans 120 ml d'acétone et on ajoute sous refroidissement une solution de 19,2 g (0,1 mole) d'acide citrique dans 200ml d'acétone. On essore le produit obtenu et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 14 g de citrate du lactame de l'acide [méthyl-2, méthylamino-4a, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 24 % PF_G = 180 - 182°C IR C=O : 1690 cm^-1

EXEMPLE 38

Lactame de l'acide [ benzylamino-4a, méthyl-2, chloro-8 hexahydro-1,2, 3, 4_. 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 41) C₂₂H₂₃ClN₂O₂ P.M. = 382,88

[0096] Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 25,2 g (0,1 mole) de chloro-6, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 11,5 g (O,1 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 21,4 g (0,2 mole)de benzylamine et 500 ml d'éthanol. Après recristallisation dans le diisopropyléther on obtient 9,5 g de lactame de l'acide [benzylamino-4a, chloro-8, méthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 14a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 25 %)
PF_G = 115 - 117°C IR C=O : 1690 cm^-1

EXEMPLE 39

[0097] Lactame de l'acide eamino-4a, chloro-8, (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule ⁴²) C₁₇H₁₆Cl₄N₂O₄ P.M. = 454,14 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 12,2 g (0,0416 mole) du produit de l'exempla 5.1, et 29,5 g (0,139 mole) de chloroformiate de trichloroéthyle. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient, 8,4 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, (trichloro-2,2,2, éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine) ] -yl-10 acétique (Rdt = 44,5 %) PF_C = 223 - 225° C IR C=O : 1695 cm^-1 (lactame) : 1720 cm^-1 (carbamate)

EXEMPLE 40

[0098] Lactame de l'acide [ amino-4a, benzoyl-2, hexahydro-1, 2, 3. 4. 4a. lOa. [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 43) C₂₁H₂₀N₂O₃ P.M.=348,40 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,5 g (0,035 mole) du produit de l'exemple 4 et 5,9 g (0,042 mole) de chlorure de benzoyle. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient 8,2 g de lactame de l'acide [amino-4a, benzoyl-2, hexahydro -1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 67 %) PF_G = 253 - 255° C IRC=O : 1680 cm^-1

EXEMPLE 41

[0099] Lactame de l'acide [amino-4a, pivalovl-2, hexahvdro-1,2, 3. 4, 4a, 10a, [10 H] (benzoprano) (3,2-C) (pyridine)-yl-10 acétique (formule 44) C₁₉H₂₄N₂O₃ P.M. = 328,41 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,5 g (0,035 mole) du produit de l'exemple 4 et 5,1 g (0,042 mole) de chlorure de pivaloyle. Après recristallisation dans l'isopropanol on obtient 6,6 g de lactame de l'acide [amino-4a, pivaloyl-2, heaahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 57,5 %) PF_G = 253 - 255°C IRC= 0 : 1690 cm^-1

EXEMPLE 42

[0100] Lactame de l'acide [amino-4a, acétyl-2, chloro-8, hexahydro-1, 2. 3. 4, 4a. 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 45). C₁₆H₁₇ClN₂O₃ P.M. = 320,77 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 4,5 g (0,016 mole) du produit de l'exemple 34 et 2 g (0,026 mole) de chlorure d'acétyle. On obtient après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-méthanol 27 g de lactame de l'acide [amino-4a, acétyl-2, chloro-8, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, lOa, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt ₌ 52,6 %) PF_G = 255-257°C IR C=O : 1670 cm^-1 : 1690 cm^-1

EXEMPLE 43

[0101] Lactame de l'acide amino-4a, chloro-8, isopropyl-2, hexahydro-1, 2 3 4 4a 10a, 10 H] (benzopyrano) (3.2-C) (pyidine)] -yl-10 acétique (formule 46) C₁₇H₂₁ClN₂O₂ P.M. = 320,82 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 6,2 g (0,022 mole) du produit de l'exemple 34 et 3,1 g de bromo-2 propane. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 2 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, isopropal-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10-10 acétique (Rdt = 28 %) _PFG = 186. - 188° C IR C-O: ₁₆₈₀ cm^-1

EXEMPLE 44

[0102] Lactame de l'acide [amino-4a, chrorc-8, (méthyl-2, propényl-3)2, hexahydro-1, 2, 3. 4, 4a, 10a, (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 47) C₁₈H₂₁ClN₂O₂ P.M. = 332,83 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 6,2 g (0,022 mole) du produit de l'exemple 34 et 2,6 ml (0,025 mole) de chloro-3, méthyl-2 propène, Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 2,3 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, (méthyl-2, propényl-3) 2, hexahydro -1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt : 31,5 %) PF_C = 202 - 204° C IR C=O : 1680 cm^-1

Revendications

1. Hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines substituées caractérisées par la formule

dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, acyle, dialkylaminoalkyle, alkylcarbonyle, alcoxycarbonyle, halogénoalcoxycarbonyle, ou aryle ; R₁ est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur ; R₂ est l'hydrogène ou un halogèné : ^R3 est l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy, nitro, amino ou forme le naphtalène avec R₄ et le cycle benzénique ; R₄ est l'hydrogène, un halogène ou forme le naphtalène avec R₃ et le cycle benzénique ; R₅ est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou arlalkple.

2. Hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines selon la revendication 1 caractérisées par leurs sels avec des acides minéraux et organiques acceptables en thérapeutique humaine.

3. Procédé de préparation des hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on additionne une pipéridone -4 N - substituée de formule

dans laquelle R a la même signification que précédemment sur une coumarine carboxylate d'éthyl-3 de formule

dans laquelle R₁, R₂, R₃, R₄ ont les mêmes significations que précédemment, ouvre par l'acétate d'ammonium l'ad- duct résultant ou par une amine primaire R₅ - NH₂ dans laquelle R₅ a la même signification que précédemment, puis effectue une cyclisation déshydratante par l'acide chlorhydrique.

4. Médicament utile notamment comme antidépresseur caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif une hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridine selon la revendication 1 ou 2.