2,4--Diamino-5-benzylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Abstract

 Benzylpyrimidine der Formel

in der R_', R² und R³, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten und R⁴ einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, dessen Kohlenstoffkette durch 1 bis 3 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und/oder mit einem Teil ihrer Kohlenstoffatome einen cycloaliphatischen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen im Ring bilden kann und substituiert sein kann durch ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine sekundäre Aminogruppe, deren Stickstoffatom auch Bestandteil eines aliphatischen ringförmigen Amins sein kann, oder -alk-R⁵ ist, worin alk ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R⁵ den gegebenenfalls durch Chlor oder C_1-4-Alkyl substituierten Phenylrest oder einen heteroaromatischen Ring mit 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Stickstoffatomen im Ring bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit hierfür üblichen Säuren.
Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende therapeutische Mittel und ihre Verwendung bei Infektionskrankheiten.

Beschreibung

[0001] Die Erfindung betrifft neue Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I

in der _R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden voneinander sind, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten, und R⁴ einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, dessen Kohlenstoffkette durch 1 bis 3 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und/oder mit einem Teil ihrer Kohlenstoffatome einen cycloaliphatischen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen im Ring bilden kann und substituiert sein kann durch ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine sekundäre Aminogruppe, deren Stickstoffatom auch Bestandteil eines aliphatischen ringförmigen Amins sein kann, oder -alk-R⁵ ist, worin alk ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R⁵ den gegebenenfalls durch Chlor oder C_2-4-Alkyl substituierten Phenylrest oder einen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 2 Sauerstoff-und/oder Stickstoffatomen im Ring bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit hierfür üblichen Säuren.

[0002] Substituenten R⁴ können beispielsweise sein Methoxymethyl, n-Butyloxymethyl, Cyclohexyloxymethyl, ß-Chloräthyloxymethyl, β-Äthoxyäthoxymethyl, ß-Methoxyäthoxymethyl, β-Chlor-α-methyl-äthoxymethyl, ß-Dimethylaminoäthyl, ß-Morpholinoäthyl, ß-Pyrrolidinoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl, Allyloxymethyl, Benzyloxymethyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, Phenäthyl, 3-Methylisoxazolylmethyl-2, 3-Tertiärbutylisoxazolylmethyl-2, ß-Hydroxyäthyl.

[0003] Insbesondere sind Verbindungen der Formel I zu nennen, in denen R⁴ einen Methylrest, der substituiert ist durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, dessen Alkylrest gegebenenfalls zusätzlich substituiert ist durch ein Chloratom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylrest, der wiederum durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, einen Allyloxyrest, einen Cyclohexyloxyrest oder einen Benzyloxyrest, bedeutet oder R⁴ bedeutet Allyl oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, der durch Phenyl, Chlorphenyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen, Dialkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkyl oder einen Pyrrolidino- oder Morpholinorest substituiert ist oder R⁴ bedeutet einen 3-Alkylisoxazolyl-5-methyl-rest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl.

[0004] Bevorzugt stehen die Substituenten R¹, R² und R³ in der 3-, 4- und 5-Stellung des Benzolringes.

[0005] Bevorzugt sind dabei solche Verbindungen der Formel I, in denen R⁴ den Rest -alk-O-R⁶ bedeutet, wobei R⁶ Wasserstoff, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls durch Chlor oder Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, den Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzylrest und alk einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

[0006] Ganz besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen der Formel I, in der R¹, R² und R³ Methoxygruppen sind.

[0007] Die Verbindungen der Formel I und deren Salze sind antimikrobiell wirksam bei durch Bakterien und Protozoen hervorgerufenen Krankheiten und potenzieren, kombiniert mit Sulfonamiden, deren antimikrobielle Wirkung. Sie können beispielsweise bei bakteriellen Erkrankungen der Atmungsorgane, Verdauungsorgane und Harnwege sowie bei Hals-, Nasen-, Ohreninfektionen und allgemein systemischen Infektionskrankheiten und bei Malaria verwendet werden.

[0008] Solche Sulfonamide sind beispielsweise: 2-Sulfanilamidopyrimidin, 2-Sulfanilamido-5-methoxypyri- midin, 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin, 3-Sulfanil- amido-5-methylisoxazol, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol, 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazin, 4-Sulfanilamido-2,6-dimethylpyrimidin, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidin, 2-Sulfanilamido-3-methoxypyrazin.

[0009] Als übliche Säuren zur Bildung pharmakologisch verträglicher Salze kommen in Frage:

Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure.

[0010] Bevorzugt werden jedoch die genannten anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure und Schwefelsäure, die mit den erfindungsgemäßen Substanzen besonders gut kristallisierende Salze bilden.

[0011] Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können mit den beispielhaft genannten Sulfonamiden in verschiedenen Mischungsverhältnissen kombiniert werden, wobei das Verhältnis Substanz nach Formel I : Sulfonamid in dem Bereich 1 : 10 bis 5 : 1 variieren kann. Bevorzugte Mischungsverhältnisse sind jedoch 1 : 1 bis 1 : 5. Dabei kommen in der Regel als Dosierung 20 bis 500 mg eines Wirkstoffs der Formel I in Betracht.

[0012] Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen nach Formel I geschieht in der Weise, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der _R¹, R² und R³ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

in der R⁴ die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, und Hal ein Halogenatom, insbesondere Cl oder Br ist, umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

in der _R¹₂ R2 und R³ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

in der R⁴ die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

in der R¹, R² und R³ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und R⁷ und R⁸ niedere Alkylreste darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt.

[0013] Gegenüber den zahlreichen literaturbekannten, über eine Ringschlußreaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formel V verlaufenden Synthesemöglichkeiten sollen die Verfahren a) bis c) keine Einschränkungen darstellen.

[0014] Bei der Verfahrensweise a) wird im allgemeinen in einem aprotischen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Chlorbenzol, Chloroform oder Pyridin gearbeitet, wobei die Reaktionstemperaturen je nach Reaktivität der Verbindung der allgemeinen Formel III zwischen 0 und 200°C liegen.

[0015] Bei der Verfahrensweise b) wird in Alkoholen, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol, oder in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel gearbeitet, wobei die Reaktionstemperaturen zwischen 50 und 150°C liegen. Temperaturen um 150°C sind dann erforderlich, wenn die Abgangsgruppe X eine schwer reagierende aliphatische Aminogruppe bedeutet. Die Abgangsgruppe in der Formel IV bedeutet eine Alkoxygruppe, vorzugsweise die Methoxy- und die Äthoxygruppe, oder eine sekundäre aliphatische Aminogruppe, vorzugsweise eine Morpholino- oder Dimethylaminogruppe, oder eine primäre aromatische Aminogruppe, vorzugsweise die Anilinogruppe oder den Imidazolyl-1-rest.

[0016] Zum Wirkungsnachweis wurden erfindungsgemäße Substanzen im Tierversuch am Modell der sogenannten Aronson-Sepsis, wobei mit streptococcus agalactiae infiziert wird, geprüft und mit dem bekannten Trimethoprim verglichen. Hierzu wurden Gruppen von je 30 weiblichen Mäusen mit einer tödlichen Dosis von Streptococcus agalactiae 7941 infiziert und 2 Stunden nach der Infektion mit einer Mischung von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-oxazol + 60 mg einer der erfindungsgemäßen Substanzen behandelt. Außer einer nicht behandelten Kontrollgruppe wurde eine zweite Gruppe mit dem als Referenzsubstanz dienenden Gemisch von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol + 60 mg Trimethoprim behandelt. Nach 44 Stunden wurde die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt und diese Zahl durch die Zahl der überlebenden aus der mit der Referenzsubstanz behandelten Gruppe dividiert. Der so erhaltene Zahlenwert (Trimethoprimfaktor). ist ein Maß für die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zum Trimethoprim. F = 2 bedeutet also, daß die Substanz doppelt so wirksam ist wie Trimethoprim. Aus der folgenden Tabelle geht eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen gegenüber dem Trimethoprim bis zum 3-fachen hervor.

[0017] Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch chemotherapeutische Mittel, die neben üblichen Träger-und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I, insbesondere in Kombination mit einem Sulfonamid als Wirkstoffe enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Sulfonamidpotentiatoren.

[0018] Die chemotherapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in bekannter Weise hergestellt.

[0019] Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen.

Beispiel 1

2-Methoxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-Hydrochlorid

[0020] 5,8 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wurden in 60 ml Pyridin bei 60°C gelöst und die Lösung bei dieser Temperatur tropfenweise mit 3,0 ml Chlordimethyl- äther versetzt. Anschließend wurde das Pyridin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus 250 ml Äthanol umkristallisiert. Es wurden so 5,5 g (74 % d.Th.) 2-Meth- oxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 227°C erhalten.

Beispiel 2

2-Cyclohexyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-Hydrochlorid

[0021] 5,8 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wurden in 100 ml Dioxan bei 80°C gelöst und die Lösung mit 2,97 g Chlormethylcyclohexyläther tropfenweise versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 30 Minuten bei 90°C gerührt. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wurde aus Methylglykol unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Es wurden 6,8 g (77 % d.Th.) 2-Cyclo- hexyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 208°C erhalten.

[0022] Analog Beispiel 1 und 2 wurden außerdem hergestellt:

3. 2-Äthoxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HC1 mit dem Fp.: 206°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl- äthyläther.

4. 2-n-Propyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 249°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-n-propyläther.

5. 2-n-Butyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 235°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-n-butyläther.

6. 2-n-Hexyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 228°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-n-hexyläther.

7. 2-Allyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 220 bis 222°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethylallyläther.

8. 2-(ß-Chloräthoxymethylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 218°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-chloräthyläther.

9. 2-(2-Chlor-1-methyl-äthoxymethylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 230°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-(2-chlor-1-methyläthyl)-äther.

10. 2-Benzyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 227°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethylbenzyläther.

11. 2-(ß-Methoxyäthoxymethylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 226°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-methoxyäthyläther.

12. 2-(ß-Äthoxyäthoxymethylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 216⁰C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-äthoxyäthyläther.

13. 2-Cyclohexyloxymethylamino-4-amino-5-(4-methoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 297°C aus 2,4-Dianino-5-(4-methoxy)-pyrimidin und Chlormethylcyclohexyläther.

14. 2-Benzyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 182°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethylbenzyläther.

15. 2-(ß-Chloräthoxymethylamino)-4-amino-5-(2-chlorbenzyl)-pyrimidin-HCl mit aem Fp.: 222⁰C aus 2,4-Diamino-5-(2-chlorbenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-chloräthyläther.

16. 2-(ß-Äthoxyäthoxymethylamino)-4-amino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 218°C aus 2,4-Diamino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-äthoxyäthyläther.

17. 2-Allyloxymethylamino-4-amino-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 200°C aus 2,4-Diamino-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethylallyläther.

18. 2-(3-Methylisoxazolyl-5-)-methylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 290°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 3-Methyl-5-chlormethyl-isoxazol.

19. 2-(3-Äthylisoxazolyl-5)-methylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 291°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 3-Äthyl-5-chlormethyl-isoxazol.

20. 2-(3-Isopropylisoxazolyl-5)-methylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 290°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 3-Isopropyl-5-chlormethyl-isoxazol.

21. 2-(3-Tertiärbutylisoxazolyl-5)-methylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 280°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 3-Tertiärbutyl-5-chlormethyl-isoxazol.

Beispiel 22

2-Benzylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin

[0023] 5 g α-Anilino-β-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-acrylnitril, 5,9 g Benzylguanidiniumsulfat und 1,6 g Natriummethylat wurden in 50 ml Äthanol 4 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wurde das Gemisch mit 10 ml Wasser versetzt und nach dem Abkühlen die Kristalle abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

[0024] Nach Umkristallisieren des Produktes aus Isopropanol wurden 4,1 g (72 % d.Th.) 2-Benzylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 135°C erhalten.

[0025] Analog Beispiel 22 wurden erhalten:

23. 2-Allylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 132°C unter Verwendung von Allylguanidinsulfat.

24. 2-(Phenäthyl-ß-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 124⁰C unter Verwendung von Phenäthylguanidinsulfat.

25. 2-(4-Chlorbenzylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 143°C unter Verwendung von 4-Chlorbenzylguanidinsulfat.

26. 2-(ß-Dimethylaminoäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 139°C unter Verwendung von β-Dimethylaminoäthylguanidinsulfat.

27. 2-(ß-Morpholinoäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 140°C unter Verwendung von ß-Morpholinäthylguanidinsulfat.

28. 2-(ß-Pyrrolidinoäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 130°C unter Verwendung von ß-Pyrrolidinoäthylguanidinsulfat.

29. 2-(3-Dimethylamino-n-propyl-l-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 139°C unter Verwendung von 3-Dimethylamino-n-propyl-l-guanidinsulfat.

30. 6,4 g α-Cyano-β-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propion- aldehyddimethylacetal, 3 g ß-Hydroxyäthylguanidinsulfat und 1,1 g Natriummethylat wurden in 100 ml Äthanol 5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wurde das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Durch Extraktion der Lösung mit Chloroform wurden 3,4 g (50 % d.Th.) 2-(ß-Hydroxyäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 146°C nach Umkristallisation aus Isopropanol erhalten.

31. 5,6 g α-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-β-dimethylamino- acrylnitril, 3,8 g β-Äthoxyäthylguanidinsulfat und 2 g Natriummethylat wurden in 100 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 150°C gerührt. Danach wurde das Dimethylsulfoxid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Das ölige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und der Rückstand nach dem Einengen der Extrakte mehrfach aus Essigester Isopropyläther umkristallisiert. Man erhielt so 1,4 g (20 % d.Th.) 2-(ß-Äthoxyäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5--trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 147°C.

32. 12 g ß-Imidazolyl-1-propionitril, 6 g Natriummethylat und 19,6 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd wurden 12 Stunden in 200 ml Methanol am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wurden 37 g (3-Äthoxy-n-propyl-1)-guanidinsulfat und weitere 6 g Natriummethylat zugegeben, das Methanol langsam abdestilliert und der Rückstand 2 Stunden bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser verrührt und das halbfeste Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand vom Chloroformextrakt wurde aus Essigester/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhielt so 12 g (32 % d.Th.) 2-(3-Äthoxy-n-propyl-1--amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 118°C.

33. Analog Beispiel 1 wurde erhalten: 2-[β(β-methoxyäthoxy)-äthoxymethylamino]-4-amino-5--(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-hydrochlorid mit dem Fp 206 bis 209⁰C aus Trimethoprim und β-(β-Methoxy- äthoxy)-äthylchlormethyläther (R⁴ = -CH₂-O-C₂H₄-O-C₂H₄-OCH₃).

34. Analog Beispiel 1 wurde erhalten: 2-[β(β-n-Butoxyäthoxy)-äthoxymethylamino]-4-amino-5--(3,4,5-trimethoxy)-benzylpyrimidin-hydrochlorid mit dem Fp 213⁰C aus Trimethoprim und ß-(ß-n-Butoxyäthoxy)--äthylchlormethyläther (R⁴ = -CH₂-O-C₂H₄-O-C₂H₄-O-C₄H₉(n)).

Beispiele für Zubereitungen

[0026] 

Die Wirkstoffe werden mit Maisstärke gemischt und mit wäßriger Gelatinelösung granuliert. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit den Zuschlägen vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.

[0027] Die Wirkstoffe werden mit wäßriger Gelatinelösung granuliert und nach dem Trocknen mit Maisstärke, Talkum und Magnesiumstearat vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.

[0028] Die feinst gemahlenen Wirkstoffe werden in dem wäßrigen Tylose-Schleim suspendiert. Anschließend werden alle anderen Bestandteile unter Rühren nacheinander zugegeben. Zum Schluß wird mit Wasser auf 100,0 g aufgefüllt.

Ansprüche

1. Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I

in der _R¹, _R² und R³, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten und R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, dessen Kohlenstoffkette durch 1 bis 3 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und/oder mit einem Teil ihrer Kohlenstoffatome einen cycloaliphatischen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen im Ring bilden kann und substituiert sein kann durch ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine sekundäre Aminogruppe, deren Stickstoffatom auch Bestandteil eines aliphatischen ringförmigen Amins sein kann, oder -alk-R⁵ ist, worin alk ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R⁵ den gegebenenfalls durch Chlor oder C_1-4-Alkyl substituierten Phenylrest oder einen heteroaromatischen Ring mit 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Stickstoffatomen im Ring bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit hierfür üblichen Säuren.

2. Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I, in denen R⁴ einen Methylrest, der substituiert ist durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, dessen Alkylrest gegebenenfalls zusätzlich substituiert ist durch ein Chloratom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylrest, der wiederum durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, einen Allyloxyrest, einen Cyclohexyloxyrest oder einen Benzyloxyrest, bedeutet oder R⁴ bedeutet Allyl oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, der durch Phenyl, Chlorphenyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen, Dialkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkyl oder einen Pyrrolidino- oder Morpholinorest substituiert ist oder R⁴ bedeutet einen 3-Alkylisoxazolyl-5-methyl-rest mit 1 bis 4.C-Atomen im Alkyl.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der _R¹, R² und R³ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt

in der R⁴ die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, und Hal ein Halogenatom ist,

oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

in der R¹, R2 und R³ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X eine Alkoxygruppe, eine aliphatische sekundäre Aminogruppe, die Anilinogruppe oder einen Imidazolyl-1-Rest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt

in der R⁴ die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,

oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

in der R1, R² und R³ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, R⁷ und R⁸ niedere Alkylreste darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, falls erwünscht, in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.

4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit einem Sulfonamid, und nicht--toxischen, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und galenischen Hilfsstoffen.