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(11) | EP 0 000 335 A1 |
| (12) | EUROPÄISCHE PATENTANMELDUNG |
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| (54) | N-Pyrimidinyl-imidsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. |
| (57) N-Pyrimidinyl-imidsäureester der Formel I
in der R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten, R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, R5 Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, und R6 Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, und n gleich 0 oder 1 sein kann, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende therapeutische Mittel und ihre Verwendung bei Infektionskrankheiten. |
[0001] Die Erfindung betrifft neue Imidsäureester der Formel I
in der R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten, R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, R5 Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, und R6 Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, und n gleich 0 oder 1 sein kann.
[0002] Bevorzugt stehen die Substituenten R1, R2 und R3 in der 3-, 4- und 5-Stellung des Benzolringes.
[0003] Unter den Verbindungen der Formel I sind dabei diejenigen bevorzugt, in denen R4 Wasserstoff oder Äthyl bedeutet.
[0004] Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 geschieht nach den für die Herstellung von Imidsäureestern üblichen Methoden, wie sie u.a. im Houben-Weyl *Methoden der organischen Chemie", Band 6/3 beschrieben sind, indem man eine Verbindung der Formel II
worin R1, R2, R3, R4 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Orthocarbonsäureester der Formel III
in der R5 und R6 die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt.
[0005] Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann mit oder ohne Lösungsmittel erfolgen, wobei im letzteren Falle mit einem Überschuß des eingesetzten Orthocarbonsäureesters gearbeitet wird. Als mögliche Lüsungsmittel eignen sich beispielsweise Dimethylformamid oder Dioxan. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und 150oC, bevorzugt zwischen 50 und 100°C bzw. bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder Orthocarbonsäureesters. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, durchgeführt werden.
[0006] Verwendet man beispielsweise 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretriäthylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
[0007] Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind antimikrobiell wirksam bei durch Bakterien und Protozoen hervorgerufenen Krankheiten und potenzieren, kombiniert mit Sulfonamiden, deren antimikrobielle Wirkung. Sie können daher beispielsweise bei bakteriellen Erkrankungen der Atmungsorgane, Verdauungsorgane und Harnwege'sowie bei Hals-, Nasen-, Ohreninfektionen und allgemein systemischen Infektionskrankheiten und bei Malaria verwendet werden.
[0008] Solche Sulfonamide sind beispielsweise:
2-Sulfanilamido-pyridin, 2-Sulfanilamido-thiazol, 2-Sulfanilamido-pyrimidin, 2-Sulfanilamidol-4-methyl-pyrimidin, 2-Sulfanilamido -4,6-dimethyl-pyrimidin, 4-Sulfanilamido--2,6-dimethyl-pyrimidin, 5-Sulfanilamido-3,4-dimethyl--isoxazol, 3-Sulfanilamido-6-methoxy-pyridazin, 3-Sulfanilamido-6-chlor-pyridazin, 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxy-pyrimidin, 3-Sulfanilamido-2-phenyl-pyrazol, 2-Sulfanilamido--5-methyl-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-5-methoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazol, 2-Sulfanilamido--4,5-dimethyl-oxazol, 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin, 4-Sulfanilamido--3-methoxy-l,2,5-thiadiazol, 4-Aminobenzol-sulfonyl-guanidin.
[0009] Die Verbindungen der Formel I können mit den beispielhaft genannten Sulfonamiden in verschiedenen Mischungsverhältnissen kombiniert werden, wobei das Verhältnis Verbindung der Formel I zu Sulfonamid von 1:10 bis 5:1 variieren kann. Bevorzugte Mischungsverhältnisse sind 1:1 bis 1:5. Dabei kommen in der Regel als Dosierung 20 bis 500 mg eines Wirkstoffs der Formel I in Betracht.
[0010] Zum Wirksamkeitsnachweis wurden erfindungsgemäße Substanzen im Tierversuch am Modell der sogenannten Aronson-Sepsis, wobei mit Streptococcus agalactiae infiziert wird, geprüft und mit dem bekannten Trimethoprim verglichen. Hierzu wurden Gruppen von je 30 weiblichen Mäusen mit einer tödlichen Dosis von Streptococcus agalactiae 7941 infiziert und 2 Stunden nach der Infektion mit einer Mischung von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol + 60 mg einer der erfindungsgemäßen Substanzen behandelt. Außer einer nicht behandelten Kontrollgruppe wurde eine zweite Gruppe mit dem als Referenzsubstanz dienenden Gemisch von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol + 60 mg Trimethoprim behandelt. Nach 44 Stunden wurde die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt und diese Zahl durch die Zahl der überlebenden aus der mit der Referenzsubstanz behandelten Gruppe dividiert. Der so erhaltene Zahlenwert (Trimethoprimfaktor) ist ein Maß für die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zum Trimethoprim. F = 2 bedeutet also, daß die Substanz doppelt so wirksam ist wie Trimethoprim. Aus der folgenden Tabelle geht eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen gegenüber dem Trimethoprim bis zum 5-fachen hervor.
[0011] Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch chemotherapeutische Mittel, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I, insbesondere in Kombination mit einem Sulfonamid als Wirkstoffe enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Sulfonamidpotentiatoren.
[0012] Die chemotherapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in bekannter Weise hergestellt.
[0013] Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen.
Beispiel 1
[0014] 34 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim) werden mit 97,2 g Orthoessigsäuretriäthylester in 240 ml Dimethylformamid und 1 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 80 bis 90°C behandelt man mit Aktivkohle, filtriert ab, engt im Vakuum ein und löst den Rückstand in der Wärme in 200 ml Butylacetat. Beim Abkühlen kristallisieren 35,2 g (81,5% d.Th.) N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acet- imid-säureäthylester mit dem Fp.: 142-1440C aus.
[0015] Analog Beispiel 1 wurden hergestellt:
2. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-ylj- acetimidsäure-methylester mit dem Fp.: 171°C aus 2,4-Di- amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretrimethylester.
3. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]--propionimidsäure-äthylester mit dem Fp.: 137°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Orthopropionsäuretriäthylester.
4. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -butyrimidsäure-äthylester mit dem Fp.: 128°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Orthobuttersäuretriäthylester.
5. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxpb enzyl)-pyrimidin-2-yl] -isobutyrimidsäure-äthylester mit dem Fp.: 136°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Orthoisobuttersäuretriäthylester.
6. N- [4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -phenylacetimidsäureäthylester mit dem Fp.: 1680C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Orthophenylessigsäuretriäthylester.
7. N-[4-Amino-5-(4-methoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acet- imidsäureäthylester mit dem Fp.: 126°C aus 2,4-Di- amino-5-(4-methoxybenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretriäthylester.
8. N-[4-Amino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetimidsäure-äthylester mit dem Fp.: 1480C aus 2,4-Di- amino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretriäthylester.
9. N-[4-Amino-5-(4-methylbenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acet- imidsäureäthylester mit dem Fp.: 1290C aus 2,4-Di- amino-5-(4-methylbenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretriäthylester.
10. N-[4-Amino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acet- imidsäureäthylester mit dem Fp.: 1540C aus 2,4-Di- amino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretriäthylester.
11. N-[4-Amino-5-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acet- imidsäureäthylester mit dem Fp.: 158°C aus 2,4-Di- amino-5-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretriäthylester.
12. N-[4-Amino-5-(2,4-dichlorbenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acet- imidsäureäthylester mit dem Fp.: 128°C aus 2,4-Di- amino-5-(2,4-dichlorbenzyl)-pyrimidin und Orthoessigsäuretriäthylester.
Beispiel 13
[0016] 29,85 g 5-(4-Chlorphenyl)-6-äthyl-2,4-diamino-pyrimidin (Pyrimethamin) werden mit 97,32 g Orthoessigsäuretriäthylester in 240 ml Dimethylformamid und 1 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 85 bis 100°C wird die klare Reaktionslösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Lösen in 100 ml Isopropyläther in der Wärme kristallisieren 32,8 g (85,2% der Theorie) N-[4-Amino-6-äthyl-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-2-yl-acetimidsäureäthylester mit dem Fp.: 143 bis 145°C aus.
[0017] Analog Beispiel 13 wurden hergestellt:
14. N-[4-Amino-6-äthyl-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-2-yl) -acetimidsäure-methylester mit dem Fp.: 1460C aus 5-(4-Chlorphenyl)-6-äthyl-2,4-diamino-pyrimidin und Orthoessigsäuretrimethylester.
15. N-[4-Amino-6-äthyl-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-2-yl] -propionimidsäure-äthylester mit dem Fp.: 124°C aus 5-(4-Chlorphenyl)-6-äthyl-2,4-diamino-pyrimidin und Orthopropionsäuretriäthylester.
16. N-[4-Amino-6-äthyl-5-(4-dichlorphenyl)-pyrimidin-2-yl] -butyrimidsäureäthylester mit dem Fp. 129°C aus 5-(4-Chlorphenyl)-6-äthyl-2,4-diaminopyrimidin und Orthobuttersäure-triäthylester.
17. N-[4-Amino-6-äthyl-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-2-yl] -phenylacetimidsäure-äthylester mit dem Fp.: 120°C aus 5-(4-Chlorphenyl)-6-äthyl-2,4-diaminopyrimidin und Orthophenylessigsäure-triäthylester.
[0019] Die Wirkstoffe werden mit Maisstärke gemischt und mit wäßriger Gelatinelösung granuliert. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit den Zuschlägen vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.
[0020] Die Wirkstoffe werden mit wäßriger Gelatinelösung granuliert und nach dem Trocknen mit Maisstärke, Talkum und Magnesiumstearat vermiseht. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.
in der R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten, R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, R5 Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, und R6 Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, und n gleich 0 oder 1 sein kann.
worin R1, R2, R3, R4 und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I im Anspruch 1 haben, mit einem Orthocarbonsäureester der Formel III
worin R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie in Formel I im Anspruch 1 haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und katalytischen Mengen einer Säure umsetzt.