Amidino-benzylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Abstract

 5-Benzyl-4-amino-pyrimidin-2-amidine der Formel I

in der R¹, R² und R³, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten, R⁴ Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet und R⁵ und R⁶, gleich oder verschiedenen Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenyl, oder die Gruppierung -C₆H₄-SO-NH-R⁷ bedeutet, wobei R'

oder einen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atomen bedeutet und der durch Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann und aus 5-6 Ringgliedern besteht, oder in der R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5-7 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder die N-Y-Gruppe enthalten kann, wobei Y für Methyl, Benzyl oder Phenyl steht, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende therapeutische Mittel und ihre Verwendung bei Infektionskrankheiten.

Beschreibung

[0001] Die Erfindung betrifft neue Amidino-benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I

in der _R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten, R⁴ Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet und _R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenyl, Cyclohexyl, Adamantyl oder Furfuryl oder einer der Reste R⁵ oder R⁶ die Gruppierung -C₆H₄-SO₂-NH-R⁷ bedeutet, wobei R⁷ den Rest

oder einen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die gleich oder verschieden voneinander sein können und Stickstoff oder Sauerstoff sind, bedeutet und der durch Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann und aus 5-6 Ringgliedern besteht, oder R⁵ und R⁶ bilden gemeinsam mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5-7 Gliedern, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder die >N-Y-Gruppe enthalten kann, wobei Y für Methyl, Benzyl oder Phenyl steht, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit hierfür üblichen Säuren.

[0002] Als übliche Säuren zur Bildung pharmakologisch verträglicher Salze kommen beispielsweise Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure und Salicylsäure in Frage.

[0003] Bevorzugt stehen die Substituenten R¹, R2 und R³ in der 3-, 4- und 5-Stellung des Benzolringes.

[0004] Unter den Verbindungen der Formel I sind dabei diejenigen bevorzugt, in denen R⁴ ein Niederalkylrest mit 1-4 C-Atomen oder der Benzylrest ist, und R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Benzyl, Phenyl oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, eine Polymethylenkette mit 4 oder 5 Methylengruppen sind, die durch ein Sauerstoffatom oder die Gruppe >N-Y unterbrochen sein können, wobei Y für Methyl, Benzyl oder Phenyl steht, oder R⁵ Wasserstoff und R⁶ die Gruppe -C₆H₄-S0₂NH-R⁷ ist, wobei R⁷

oder der Pyrimidin-2-yl-, 4-Methyl-pyrimidin-2-yl-, 5-Methyl--pyrimidin-2-yl-, 5-Isopropyl-pyrimidin-2-yl-, 5-Methoxy--pyrimidin-2-yl, 6-Methoxy-pyridazin-3-yl, 3-Methoxy-pyrazin--2-yl-, 5-Methyl-isoxazol-3-yl- oder 2-Pyridinyl-Rest ist und R¹, R2 und R³ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben. Unter den genannten Verbindungen der Formel I sind weiter bevorzugt diejenigen, in denen R¹, R² und R³ Wasserstoff, Methyl oder Methoxy bedeuten, und davon besonders bevorzugt solche Substanzen, in denen sich R¹, R² und R³ in den Stellungen 3, 4 und 5 des Benzylrestes befinden und Methoxygruppen sind.

[0005] Die Verbindungen der Formel I sind antimikrobiell wirksam bei durch Bakterien und Protozoen hervorgerufenen Krankheiten und potenzieren, kombiniert mit Sulfonamiden, deren antibakterielle Wirkung. Sie können daher beispielsweise bei bakteriellen Erkrankungen der Atmungsorgane, Verdauungsorgane und Harnwege sowie bei Hals-, Nasen-, Ohreninfektionen und allgemein bei systemischen Infektionskrankheiten und bei Malaria verwendet werden.

[0006] Solche Sulfonamide sind beispielsweise:

[0007] 2-Sulfanilamido-pyridin, 2-Sulfanilamido-thiazol, 2-Sulfanilamido-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4-methyl-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4,6-dimethyl-pyrimidin, 4-Sulfanilamido-2,6-dimethyl-pyrimidin, 5-Suflanilamido-3,4-dimethyl-isoxazol, 3-Sulfanilamido-6-methoxy-pyridazin, 3-Sulfanilamido-6-chlor- pyridazin, 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxy-pyrimidin, 3-Sulfanilamido-2-phenyl-pyrazol, 2-Sulfanilamido-5-methyl-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-5-methoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazol, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-oxazol, 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy--pyrimidin, 4-Sulfanilamido-3-methoxy-1,2,5-thiadiazol, 4-Aminobenzol-sulfonyl-guanidin.

[0008] Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können mit den beispielhaft genannten Sulfonamiden in verschiedenen Mischungsverhältnissen kombiniert werden, wobei das Verhältnis Verbindung Formel I zu Sulfonamid von 1:10 bis 5:1 variieren kann. Bevorzugte Mischungsverhältnisse sind jedoch 1:1 bis ₁:5. Dabei kommen in der Regel als Dosierung 20 bis 550 mg eines Wirkstoffes der Formel I in Betracht.

[0009] Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I geschieht nach den für die Herstellung von Amidinen üblichen Methoden, wie sie u.a. im Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", Band 11/2 beschrieben sind, indem ein Imidsäureester der allgemeinen Formel II

worin _R¹, R², R3 und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und R⁸ niederes Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

in welcher R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt zum Amidin der allgemeinen Formel I

und anschließend gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer hierfür üblichen Säure überführt.

[0010] Die Imidsäureester der allgemeinen Formel II und ihre Herstellung sind in der deutschen Patentanmeldung P 27 30 468.3 vom 6. Juli 1977 der Anmelderin beschrieben. Eine entspreqhende Patentanmeldung auf Grund dieser Priorität ist auch Im vorliegenden Land eingereicht worden.

[0011] Amine der Formel III können beispielsweise sein:

[0012] Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Benzylamin, 3,4,5-Trimethoxybenzylamin, N-Phenyl-piperazin, Furfurylamin, Cyclohexylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Anilin und Sulfonamide wie beispielsweise 2-Sulfanilamino-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-5-methyl-pyrimi--din, 2-Sulfanilamido-5-isopropyl-pyrimidin, 2-Sulfanilamido--5-methoxy-pyrimidin, 3-Sulfanilamido-6-methoxy-pyridazin, 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin, 3-Sulfanilamido-5-methyl--isoxazol und 2-Sulfanilamido-pyridin.

[0013] Die Herstellung dieser Verbindungen kann mit oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Als mögliche Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Pyridin, Äthanol oder Wasser bzw. Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und 150°C, bevorzugt zwischen 20 und 120°C bzw. bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

[0014] Verwendet man beispielsweise N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetamidsäureäthylester und Anilin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

2um Wirksamkeitsnachweis wurden erfindungsgemäße Substanzen im Tierversuch am Modell der sogenannten Aronson-Sepsis, wobei mit Streptococcus agalactiae infiziert wird, geprüft und mit dem bekannten Trimethoprim verglichen. Hierzu wurden Gruppen von je 30 weiblichen Mäusen mit einer tödlichen Dosis von Streptococcus agalactiae 7941 infiziert und 2 Stunden nach der Infektion mit einer Mischung von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol + 60 mg einer der erfindungsgemäßen Substanzen behandelt. Außer einer nicht behandelten Kontrollgruppe wurde eine zweite Gruppe mit dem als Referenzsubstanz dienenden Gemisch von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol + 60 mg Trimethoprim behandelt. Nach 44 Stunden wurde die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt und diese Zahl durch die Zahl der überlebenden aus der mit der Referenzsubstanz behandelten Gruppe dividiert. Der so erhaltene Zahlenwert (Trimethoprimfaktor) ist ein Maß für die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zum Trimethoprim. F = 2 bedeutet also, daß die Substanz doppelt so wirksam ist wie Trimethoprim. Aus der folgenden Tabelle geht eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen gegenüber dem Trimethoprim bis zum 5,4-fachen hervor.

[0015] Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch chemotherapeutische Mittel, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I, insbesondere in Kombination mit einem Sulfonamid als Wirkstoffe enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Sulfonamidpotentiatoren.

[0016] Die chemotherapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in bekannter Weise hergestellt.

[0017] Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen.

Beispiel 1

[0018] 16,2 g N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -acetimidsäure-äthylester werden in 120 ml Pyridin gelöst und mit 14 ml gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung versetzt und 12 Stunden bei 70⁰C gerührt. Nach Einengen im Vacuum wird der Rückstand aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält 8,6 g (57,7 % d,Th.) N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetamidin mit dem Fp.: 207°C.

Beispiel 2

[0019] 1,8 g N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -acetimidsäure-äthylester werden mit 0,93 g Anilin und 20 ml absolutem Äthanol unter Rühren 15 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit 80 ml Wasser versetzt. Man erhält 1,1 g (53 % d.Th.) N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-N'-phenyl-acetamidin mit dem Fp.: 189°C.

Beispiel 3

[0020] 1,8 g N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -acetimidsäure-äthylester werden mit 20 ml 40-prozentiger wässriger Dimethylaminlösung 10 Stunden bei 50-60°C gerührt. Der kristalline Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Dioxan umkristallisiert. Es werden 1,24 g (69 % d.Th.) N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethyl-acetamidin mit dem Fp.: 220°C erhalten.

Beispiel 4

[0021] Analog Beispiel 3 wurde N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-diäthyl-acetamigin mit dem Fp.: 154⁰C aus N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetamidsäure-äthylester und Diäthylamin hergestellt.

Beispiel 5

[0022] 1,8 g N-[(4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -acetimidsäure-äthylester werden in 10 ml N-Phenylpiperazin suspendiert und auf 65°C erwärmt, bis alles gelöst ist, und danach 3 Stunden bei 90-100°C gerührt. Nach Abkühlung wird mit 100 ml Diäthyläther behandelt, der weißkristalline Niederschlag abfiltriert und aus Butylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,6 g (67 % d.Th.) N-[(4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-(3-aza-3-phenyl-pentamethylen)-acetamidin mit dem Pp.: 197°C.

Beispiel 6

[0023] Analog Beispiel 5 wurde N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-tetramethylen-acetamidin mit dem Fp.: 198°C aus N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetilmidsäure-äthylester und Pyrrolidin hergestellt.

Beispiel 7

[0024] 5,4 g N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -acetimidsäure-äthylester und 1,6 g Benzylamin werden in 40 ml Pyridin gelöst und 2 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Einengen im Vakuum löst man den Rückstand in der Wärme in 200 ml Essigester, klärt mit Aktivkohle und kühlt ab. Aus der Lösung kristallisieren 3,2 g (51 % d.Th.) N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-N'-benzyl-acetamidin mit dem Fp.: 164⁰C aus.

[0025] Analog Beispiel 7 wurden hergestellt:

[0026] 8. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-acetamidin mit dem Fp.: 143°C aus N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetimidsäure-äthylester und 3,4,5-Trimethoxybenzylamin.

[0027] 9. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N',N'-(3-oxa-Pentamethylen)-acetamidin mit dem Fp.: 205°C aus N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetimidsäure-äthylester und Morpholin.

[0028] 10. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-furfuryl-acetamidin mit dem Fp.: 184⁰C aus N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -acetimidsäure-äthylester und Furfurylamin.

[0029] 11. N-[-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-cyclohexyl-acetamidin mit dem Fp.: 183°C aus N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -acetimidsäure-äthylester und Cyclohexylamin.

[0030] 12. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-adamantyl-acetamidin mit dem Fp.: ₂₄₈°_C aus N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -acetimidsäure-äthylester und 1-Adamantylamin.

Beispiel 13

[0031] 10,8 g N-[4-Amirio-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin -2-yl]-acetamidsäure-äthylester werden mit 4,2 g 2-Sulfanilamido-5-methoxy-pyrimidin (Sulfamethoxydiazin) in 80 ml Pyridin gelöst und 12 Stunden am Rückfluß gerührt und das Reaktionsgemisch sodann im Vakuum eingeengt. Nach Lösen des Rückstandes in warmem Aceton und Behandlung mit Aktivkohle kristallisieren 5,43 g (60,8 % d.Th.) N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-N'-[4-(5-methoxypyrimi- din-2-yl)-sulfonamido]-phenyl-acetamidin mit dem Fp.: 218°C.

[0032] Analog Beispiel 13 wurden hergestellt:

[0033] 14. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-[4-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-sulfonamido]-phenyl--acetamidin mit dem Fp.: 192°C aus N-[4-Amino--5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetimidsäure-äthylester und 2-Sulfanilamido-5-methyl-pyrimidin (Sulfaperin).

[0034] 15. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-[4-(pyrimidin-2-yl)-sulfonamido] -phenyl-acetamidin mit dem Fp.: 178°C (Zers.) aus N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetimidsäure-äthylester und 2-Sulfanilamido-pyrimidin (Sulfadiazin).

[0035] 16. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-[4-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-sulfonamido]-phenyl--acetamidin mit dem Fp.: 162°C aus N-[4-Amino--5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetimidsäure-äthylester und 2-Sulfanilamido-4-methyl-pyrimidin (Sulfamerazin).

[0036] 17. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-(4-sulfonylguanidino)-phenyl-acetamidin mit dem Fp.: 246°C aus N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetimidsäure-äthylester und 4-Aminoben olsulfonylguanidin (Sulfaguanidin).

[0037] 18. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-[4-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-sulfonamido]-phenyl--acetamidin mit dem Fp.: 155°C aus N-[4-Amino--5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetimidsäure-äthylester und 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazol (Sulfamethoxazol).

[0038] 19. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]--N'-[4-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)-sulfonamido]-phenyl--acetamidin mit dem Fp.: 168⁰C aus N-[4-Amino--5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetimidsäure-äthylester und 3-Sulfanilamido-6-methoxy-pyridazin (Sulfamethoxy-pyridazin).

[0039] 20. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-[4-(pyridin-2-yl)-sulfonamido] -phenyl-acetamidin mit dem Fp.: 237⁰C aus N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetimidsäure-äthylester und 2-Sulfanilamido-pyridin (Sulfapyridin).

[0040] 21. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-[4-(4-isapropyl-pyrimidin-2-yl)-sulfonamido] -phenyl-acetamidin mit dem Fp.: 201°C aus N-[4-Amino--5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetimidsäure-äthylester und 2-Sulfanilamido-4-isopropyl-pyrimidin.

[0041] 22. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -Nt-[4-(3-methoxy-pyrazin-2-yl)-sulfonamido]-phenyl--acetamidin mit dem Fp.: 148°C (Zers.) aus N-[4-Amino--5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl -acetimidsäure-äthylester und 2-Sulfanilamido-3-methoxypyrazin (Sulfamethoxypyrazin, Sulfalen).

Zusatzbeispiele

[0042] Beispiele für pharmazeutische Zubereitung

[0043] 

Die Wirkstoffe werden mit Maisstärke gemischt und mit wäßriger Gelatinelösung granuliert. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit den Zuschlägen vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.

[0044] Die Wirkstoffe werden mit wäßriger Gelatinelösung granuliert und nach dem Trocknen mit Maisstärke, Talkum und Magnesiumstearat vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.

[0045] Der Wirkstoff wird mit Maisstärke gemischt und mit wäßriger Gelatinelösung granuliert. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit den Zuschlägen vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.

[0046] Der Wirkstoff wird mit wäßriger Gelatinelösung granuliert und nach dem Trocknen mit Maisstärke, Talkum und Magnesiumstearat vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.

die feinst gemahlenen Wirkstoffe werden in dem wäßrigen Tylose-Schleim suspendiert. Anschließend werden alle anderen Bestandteile unter Rühren nacheinander zugegeben. Zum Schluß wird mit Wasser auf 100,0 aufgefüllt.

[0047] Der feinst gemahlene Wirkstoff wird in dem wäßrigen Tylose--Schleim suspendiert. Anschließend werden alle anderen Bestandteile unter Rühren nacheinander zugegeben. Zum Schluß wird mit Wasser auf 100,0 aufgefüllt.

Ansprüche

1. Amidino-benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I

in der R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten, R Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet und R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenyl, oder die Gruppierung -C₆H₄-SO₂-NH-R⁷ bedeutet, wobei _R⁷

oder einen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die gleich oder verschieden voneinander sein können und Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, bedeutet und der durch Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann und aus 5-6 Ringgliedern besteht, oder in der R⁵ und R gemeinsam mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5-7 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder die )N-Y-Gruppe enthalten kann, wobei Y für Methyl, Benzyl oder Phenyl steht, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit hierfür üblichen Säuren.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R⁴ ein Niederalkylrest mit 1-4 C-Atomen oder der Benzylrest ist, und R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Benzyl, Phenyl oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, eine Polymethylenkette mit 4 oder 5 Methylengruppen sind, die durch ein Sauerstoffatom oder die Gruppe )N-Y unterbrochen sein können, wobei Y für Methyl, Benzyl oder Phenyl steht, oder R⁵ Wasserstoff und R⁶ die Gruppe -C₆H₄SO₂NH-R⁷ ist, wobei _R⁷

oder der Pyrimidin-2-yl-, 4-Methyl-pyrimidin-2-yl-, 5-Methyl-pyrimidin-2-yl-, 5-Isopropyl-pyrimidin-2-yl-, 5-Methoxy-pyrimidin-2-yl, 6-Methoxy-pyridazin-3-yl, 3-Methoxy-pyrazin-2-yl-, 5-Methyl-isoxazol-3-yl- oder 2-pyridinyl-Rest ist.

3. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

4. N- [-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-phenyl-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

5. N- [4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N',N'-dimethyl-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

6. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N',N'-diäthyl-acetamidin sowie seine pharmakologiach. verträglichen Salze mit Säuren.

7. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N',N'-(3-aza-3-phenyl-pentamethylen)-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

8. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N',N'-tetramethylen-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

9. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-benzyl-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

10. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

11. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N',N'-(3-oxa-pentamethylen)-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

12. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-furfuryl-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

13. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-cyclohexyl-acetamidin sowie seine pharmakologisch. verträglichen Salze mit Säuren.

14. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-adamantyl-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

15. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] N'-[4-(5-methoxypyrimidin-2-yl)-sulfonamido] -phenyl-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

16. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-[4-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-sulfonamido] -phenyl-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

17. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-[4-(pyrimidin-2-yl)-sulfonamido]-phenyl-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

18. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-[4-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-sulfonamido] -phenyl-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

19. N-[4-Amino-5-(3,4,,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-(4-sulfonylguanidino)-phenyl-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

20. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-[4-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-sulfonamido] -phenyl-agetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

21. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-[4-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)-sulfonamidoj -phenyl-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

22. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-[4-(pyridin-2-yl)-sulfonamido]-phenyl-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

23. N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl] -N'-[4-(4-isopropyl-pyrimidin-2-yl)-sulfonamido] -phenyl-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

24. N- 4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl -N'-[4-(3-methoxy-pyrazin-2-yl)-sulfonamido] -phenyl-acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.

25. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-24, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin R¹, R2, R3 und R⁴ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und R niederes Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, mit einem Amin der Formel III

in welcher R⁵ und R⁶ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, und, falls erwünscht, die erhaltene Verbindungen in ein pharmakologisch verträgliches Salz mit einer hierfür üblichen Säure überführt.

26. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 24, gegebenenfalls zusammen mit einem antibakteriell wirksamen Sulfonamid, und nicht-toxischen, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und galenischen Hilfsmitteln.