Verfahren zur Herstellung von Chinolin-Derivaten

Abstract

 Chinolinderivate, insbesondere solche der Formel

worin

X für Halogen, Nitro oder CF₃,

Z für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl,

Y für Wasserstoff, OH, CN, COR oder S0₃H,

R für Alkyl, Alkoxy oder Aryl und

n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 stehen,

enthält man in hohen Ausbeuten, wenn man entsprechende aromatische ortho-Dichlormethylisocyanate durch Hydrolyse und Decarboxylierung in die entsprechenden ortho-Aminoaldehyde überführt und diese mit a-methylenaktiven Carbonylverbindungen kondensiert.
Die Verfahrensprodukte sind Ausgangsmaterialien für Farbstoffe, Insektizide u. a. m.

Beschreibung

[0001] Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinolinen, vorzugsweise 3-Hydroxychinolinen.

[0002] Unter den zahlreichen bekannten Chinolinsynthesen ist die Methode von Friedländer, bei welcher aromatische o-Aminocarbonylverbindungen mit methylenaktiven Carbonylverbindungen alkalisch kondensiert werden, wegen ihrer universellen Anwendbarkeit eine der gebräuchlichsten.

[0003] .Andererseits hat sich dieses Syntheseprinzip wegen der Schwerzugänglichkeit und der geringen Stabilität der dabei benötigten o-Amino-benzaldehyde in der Technik nicht durchsetzen können, sondern ist bisher in der Regel auf den Labormaßstab beschränkt geblieben (vgl. dazu "Heterocyclic Compounds" Bd. 4, S. 46 von R.C. Elderfield).

[0004] Es wurde nun gefunden, dass man Chinoline in vergleichsweise hohen Ausbeuten und auch im technischen Maßstab unter Anwendung des Friedländer'schen Prinzips - jedenfalls im weitesten Sinne - erhält, wenn man die verhältnismässig beständigen und gut handhabbaren aromatischen ortho-Dichlormethylisocyanate durch Hydrolyse und Decarboxylierung in die entsprechenden ortho-Aminoaldehyde überführt und diese mit α-methylenaktiven Carbonylverbindungen kondensiert.

[0005] Das neue Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung von Chinolinen der Formel

worin X für Halogen, Nitro oder CF₃,

Z für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl,

Y für Wasserstoff, OH, CN, COR oder SO₃H

R für Alkyl, Alkoxy oder Aryl und

n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 stehen,

wobei die Alkyl-, Alkoxy-und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind und X und Y gemeinsam eine Alkylenkette oder den Rest

bilden können.

[0006] Geeignete Alkylrest weisen 1 - 4 C-Atome auf und können durch Halogen, CN, C₁ - C₄- Alkoxy u.a. substituiert sein. Bevorzugt ist der Methylrest. Geeignete Arylreste sind Phenylreste, die durch Halogen, N0₂, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein können.

[0007] Geeignete Alkylenreste weisen mindestens 3 C-Atome auf, wie _z._B. -(CH₂)-₃ und -(CH₂)-₄.

[0008] Unter "Halogen" wird im Rahmen dieser Erfindung F, Br und vor allem Cl verstanden.

[0009] Falls X die Nitrogruppe bedeutet, steht n vorzugsweise für die Zahl 1.

[0010] Bevorzugt herzustellende Verbindungen entsprechen der oben genannten Formel I, worin

X für Chlor,

Z für C₁-C₄-Alkyl, vorzugsweise Methyl,

Y für OH oder -CO-C₁-C₄-Alkyl, vorzugsweise Acetyl; COOCH₃, COOC₂H₅

für 0 bis 4, vorzugsweise 0 - 2, stehen.

[0011] Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geht man zweckmässigerweise so vor, dass man das Dichlormethylisocyanat in einem wäßrigen Medium, welches als Lösungsvermittler ein indifferentes organisches Lösungsmittel und ggf. ein indifferentes Tensid enthalten kann, bei Temperaturen von -5 bis 50°C, vorzugsweise 5 bis 35°C, unter starkem Rühren solange (15 - 90, vorzugsweise 30 - 45 Minuten) mit Alkali, vorzugsweise einem Erdalkalihydroxid, behandelt, bis in einer Probe kein Isocyanat mehr nachweisbar ist (z.B. IR-spektroskopisch), anschliessend - vorzugsweise nach Abkühlen auf 0 - 5°C und Zusatz eines Entschäumungsmittels durch Zugabe einer Mineralsäure einen pH-Wert von 4 - 7, vorzugsweise 5 - 6, einstellt und nach Beendigung der C0₂-Entwicklung das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise unter alkalischen Bedingungen mit einer α-methylenaktiven Carbonylverbin-. dung zu dem entsprechenden Chinolin umsetzt (Dauer 1 - 6, vorzugsweise 2 - 4 Stunden), welches nach dem Neutralstellen in üblicher Weise isoliert werden kann.

[0012] Geeignete Dichlormethylisocyanate zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sind solche der Formel

worin X und n die oben genannte Bedeutung haben.

[0013] Beispielhaft seien genannt:

2-Dichlormethyl-phenyliaocyanat

3-Chlor-2-dichlormethyl-phenylisocyanat

4-Chlor-2-dichlormethyl-phenyllsocyanat

4-Brom-2-dichlormethyl-phenylisocyanat

5-Chlor-2-dichlormethyl-phenylisocyanat

6-Chlor-2-dichlormethyl-phenyllsocyanat

4,6-Dichlor-2-dichlormethyl-phenylisocyanat

3,4,6-Trichlor-2-dichlormethyl-phenylisocyanat

Tetrachlor-2-dichlormethyl-phenylisocyanat

5-Fluor-2-dichlormethyl-phenylisocyanat

3,4-Dichlor-2-dichlormethyl-phenylisocyanat

5-Trifluormethyl-2-dichlormethyl-phenylisocyanat

4-Nitro-2-dichlormethyl-phenylisocyanat.

[0014] Geeignete organische Lösungsmittel sind gegenüber dem Isocyanat chemisch indifferent und besitzen sowohl gegenüber dem Isocyanat als auch gegenüber der Carbonylverbindung ein gutes Lösungsvermögen.

[0015] Beispielhaft seien genannt:Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Xylol und dergleichen.

[0016] Geeignete Erdalkalihydroxide sind Magnesium-, Calcium-, Strontium- und vor allem Bariumhydroxid, die in Lösung bzw. Dispersion eingesetzt werden.

[0017] Als Mineralsäure zur Einstellung des pH-Wertes von 4 - 7 kommt vor allem Salzsäure in Betracht.

[0018] Geeignete Carbonylverbindungen entsprechen der Formel

worin Y' für Y oder Halogen (vorzugsweise Cl und Br) steht, wobei das Halogen im Laufe der Kondensation in OH übergeht, und Z die oben genannte Bedeutung hat.

[0019] Beispielhaft seien genannt: Acetaldehyd, Aceton, Chlor- und Bromaceton, ω-Chloracetophenon, Cyclohexanon, Phloroglucin, Acetylaceton, Barbitursäure, Cyanaceton, Acetonsulfonsäure, Acetessigester und anderes mehr.

[0020] Die Umsetzung mit diesen Verbindungen zu den Chinolinen kann durch Zusatz üblicher Alkalien (wie NaOH, KOH, Na₂CO₃, Ca(OH)₂ u.a.) katalysiert werden.

[0021] Die starke Durchmischung des Reaktionsgemisches, welche zur Erzielung optimaler Ausbeuten erforderlich ist, kann z.B. mit Hilfe eines Strombrechers und eines Impeller-Rührers erfolgen.

[0022] Vor der Neutralstellung des Reaktionsgemisches am Ende der Umsetzung empfiehlt es sich, ungelöstes Erdalkalihydroxid abzufiltrieren.

[0023] Das in der Endmutterlauge enthaltene Erdalkalichlorid (falls mit HC1 neutralgestellt) kann durch Zusatz von Alkalihydroxid in Form des schwerer löslichen Erdalkalihydroxids wiedergewonnen werden.

[0024] Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Chinolinderivate der Formel I, worin n für 1 bis 4, vorzugsweise 2 bis 4 und Y für CN oder COR stehen.

[0025] Bevorzugte neue Chinolinderivate sind solche der Formel I, worin

X für Chlor, Brom, CF₃ oder N0₂

Z für H, Methyl oder Phenyl,

_Y für Acetyl, COOCH₃ oder COOC₂H₅

n für die Zahlen 1 - 4, vorzugsweise 2 - 4 im Falle X = Cl

oder Br und für die Zahl 1 im Falle X = N0₂ oder CF₃, stehen.

[0026] Unter diesen sind solche bevorzugt, in denen Y für Acetyl und Z für Methyl steht.

[0027] Die neuen und bekannten Verbindungen der Formel I sind vielseitig anwendbar.

[0028] Beispielsweise sind Verbindungen der angegebenen Formel, worin Z für Methyl steht, Ausgangsmaterialien zum Aufbau von wertvollen Chinophthalonfarbstoffen.

[0029] Verbindungen der Formel I mit Y = OH eignen sich als Kupplungskomponenten zur Herstellung von Azofarbstoffen.

[0030] Darüber hinaus können diese Verbindungen durch Umsetzung mit Isocyanaten oder Phosphorsäureesterchloriden in die entsprechenden Carbamate bzw. Phosphorsäureester umgewandelt werden, welche insektizide Eigenschaften besitzen.

[0031] Verbindungen der Formel I mit Y = Acetyl sind z.T. wertvolle Analgetika.

Beispiel 1

[0032] Zu einer Anschlämmung von Bariumhydroxid (hergeatellt durch Zusatz von 80 g (1 Mol) 50%iger NaOH zu einer Lösung von 125 g (0,53 Mol) Bariumchlorid) in 650 ml Wasser läßt man bei 15-18⁰C unter kräftigem Rühren (mit Hilfe eines Strombrechers und einen Impellerrührers) 48 g (0,24 Mol) 2-Dichlor-methyl-phenyl-isocyanat zulaufen. Man rührt 30-40 Minuten bei dieser Temperatur nach und tropft bei 3-5°C oa. 100 ml 10%ige Salzsäure bis pH 5-6 in das Reaktionegemisch, wobei CO₂ entwickelt wird. Um ein Überschäumen zu vermeiden, empfiehlt es sich gelegentlich ein paar Tropfen eines handelsüblichen Silikonentschäumers zuzusetzen. Nach Abklingen der CO₂-Entwicklung wird das Reaktionsgemisch mit ca. 120 ml 30%iger NaOH alkalisch gestellt, wobei die Temperatur auf 8-10°C ansteigt. Nach Entfernung des äußeren Kühlbades fügt man dann 24,4 g (0,264 Mol) Chloraceton hinzu und läßt 2-4 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird abgesaugt, der Filterrückstand mit wenig verdünnter NaOH gewaschen und das Filtrat mit oa. 130 ml 20%iger HCl auf pH 7 eingestellt. Das dabei ausfallende 3-Hydroxychinaldin wird abgeaaugt, mit Wasser gewaschen und bei 70-90°C getrocknet. Ausbeute: 34,2 g (90 %). Der Schmelzpunkt liegt bei 259-63⁰C.

[0033] Verfährt man wie vorstehend angegeben, arbeitet jedoch unter den in nachstehender Tabelle aufgeführten Bedingungen, so erhält man ebenfalls entsprechende Chinolinderivate in etwa gleich guten Ausbeuten:

[0034] Verfährt man wie in Beispiel 1, setzt jedoch die nachstehend aufgeführten Ausgangsmaterialien ein, so erhält man folgende Chinolinderivate.

Beispiel 17

[0035] 60 g (0,19 Mol) Ba(OH₂) x 8H₂O und 14,3 g (0,042 Mol) Tetrachlor-2-dichlormethyl-phenylisooyanat werden gut vermischt und in 450 ml Wasser unter Zusatz von 1 ml Toluol eingetragen. Man läßt bei 20-25°C unter kräftigen Rühren (mit Hilfe eines Strombrechers und eines Impeller- rührers) 6-8 Stunden rühren, anschließend wird unter Zugabe von 89 ml 10%iger Salzsäure bei 0-5°C ein pH-Wert von 2-3 eingestellt. Nach Beendigung der CO₂-Entwicklung werden 30 al kons. NaOH zugetropft, wobei die Temperatur auf 12°C steigt. Innerhalb von 15 Minuten läßt man dann 6.5 g (0,07 Mol) Chloraceton zutropfen, wobei die Temperatur langsam auf 50°C erhöht wird. Nach 3stündigem Rühren bei 50°C wird die Reaktionsmischung bei 20-25°C mit 75 ml 20%iger Salzsäure auf pH 2 gestellt, der Rückstand abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus o-Dichlorbenzol führt zun 5,6,7,8-Tetrachlor-3-hydroxychinaldin mit einem Zer-setzungspunkt bei 270°C. Die Ausbeute liegt mit 10,5 g bei 85 % d.Th.

Beispiel 18

[0036] Zu einer Aufschlämmung von 135 g (0,43 Mol) Ba(OH)₂ x 8H₂O in 500 ml Wasser läßt man bei 15-18°C unter kräftigem Rühren (mit Hilfe eines Strombrechers und einen Impellerrührers) 38,4 g (0,19 Mol) 2-Dichlormethylphenylisocyanat zulaufen. Man rührt 30-40 Minuten bei dieser Temperatur nach und tropft bei 3-5°C ca. 95 ml 10%ige Salzsäure bis pH-5-6 in das Reaktionsgemisch, wobei CO₂ entsteht. Nach Abklingen der CO₂-Entwicklung wird das Reaktionsgemisch mit 4 ml 50%iger NaOH alkalisch gestellt. Nach Entfernung des äußeren Kühlbades läßt man dann innerhalb von 15-30 Minuten 25 g (0,25 Mol) Acetylaceton zutropfen und 4-6 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird abgesaugt und der Filterrückstand in Methanol aufgenommen und auf 40°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird vom ungelösten Bariumsalz abesaugt und das Filtrat eingedampft. Nach dem Trocknen im Exisikkator werden 33 g (94 % d.Th.) 3-Acetyl-3-hydroxychinaldin vom Schmelzpunkt 54-56°C erhalten.

[0037] Verfährt man wie in Bespiel 18, setst jedoch die nachstehend aufgeführten Ausgangsmaterialien ein, so erhält man folgende Chinolinderivate:

Ansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man aromatische ortho-Dichlormethylisocyanate durch Hydrolyse und Decarboxylierung in die entsprechenden ortho-Aminoaldehyde überführt und diese ohne Zwischenisolierung in an sich bekannter Weise mit α- methylenaktiven Carbonylverbindungen umsetzt.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanate solche der Formel

verwendet, worin

X für Halogen, Nitro oder CF₃ und

n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 stehen.

3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonylverbindungen solche der Formel

verwendet, worin

_Y' für _H, OH, CN , COR oder Halogen oder SO₃H

Z für H, Alkyl oder Aryl und

R für Alkyl, Alkoxy oder Aryl stehen, wobei die Alkyl-, Alkoxy- und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind und X und Y gemeinsam eine Alkylenkette oder den Rest

bilden können.

4) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mittels Erdalkalihydroxiden, vorzugsweise Bariumhydroxid, vornimmt.

5) Chinolinderivate der Formel

worin X für Halogen, Nitro oder CF₃,

Z für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl,

Y für CN oder COR,

R für Alkyl, Alkoxy oder Aryl,

n für eine ganze Zahl von 1 - 4 stehen,

wobei die Alkyl-, Alkoxy- und Arylreste ggf. substituiert sind und X und Y gemeinsam eine Alkylenkette oder den Rest

bilden können.

6) Chinolinderivate gemäss Anspruch 5, worin

X für Chlor, Brom, CF₃ oder N0₂

Z für H, Methyl oder Phenyl,

Y für CO-CH₃, CO-OCH₃ oder CO-OC₂H₅,

n für die Zahlen 1 - 4, vorzugsweise 2 - 4 im Falle

X = Cl oder Br und für die Zahl 1 im Falle X = N0₂ oder CF₃, stehen.