[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft neue β-Lactam-Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer
Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle
Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung
bei Tieren.
[0002] Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte α-(3-Hetary- lidenamino-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino)-benzyl-
penicilline antibakteriell wirksam sind (vgl. Deutsche Offenlegungsschrift 2 525 541).
[0003] Es wurde gefunden, daß die neuen β-Lactam-Verbindungen der Formel I

in der
T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, 4-Carbamoylpyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy,
Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die
Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen
5- oder 6-gliedrigen Ring steht;
wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden
möglichen R- und S-Konfigurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren
vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I, bezüglich der Iminogruppe
sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese
Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können,
und die pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser Verbindungen der Formel r starke
antibakterielle Eigenschaften aufweisen sowie die Eigenschaften besitzen, das Wachstum
und die Futterverwertung bei Tieren zu verbessern.
[0004] Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen ß-Lactam-Antibiotica der Formel I erhält,
wenn man Verbindungen der Formel II

in welcher
und T die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze, mit Verbindungen der
Formel III

in welcher
W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht,
in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen
von etwa -20°C bis etwa +50°C umsetzt und die erhaltenen β-Lactam-Antibiotica gegebenenfalls
in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen
gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.
[0005] Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen neben guter antibakterieller Wirksamkeit
eine ausgezeichnete Verträglichkeit.
[0006] Verwendet man beispielsweise 7--[D-α-Amino-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
und 1-Chlorcarbonyl-3-furfurylidenamino-imidazolidin-2-on als Ausgangsstoffe, so kann
der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

[0007] In der Definition von T bedeutet Alkyl in Alkyl-CO-O-vorzugsweise Alkyl mit 1 bis
4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.Beispielhaft seien Methyl und Äthyl genannt,
wobei Methyl besonders bevorzugt ist.
[0008] Der heterocyclische Ring Het in -S-Het (Definition von T) besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern
und enthält 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, wobei
als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen. Bevorzugt ist der heterocyclische
Ring ungesättigt und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der heterocyclische
Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen Substituenten
enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, wie Fluor, Chlor
und Brom, vorzugsweise Chlor und Brom, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino,
Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil),
Niederalkyloxy, Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl und Acylamino mit vorzugsweise 2 bis
5, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt
aufgeführt:

[0009] Der -S-Phenylrest in der Definition von T kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1
bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei
als Substituenten diejenigen bevorzugt werden, welche oben als mögliche Substituenten
des Restes -S-Het aufgeführt werden.
[0010] Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, in welchen C in der
R-Konfiguration vorliegt.
[0011] Alle Kristallformen und Hydratformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I und ihrer Salze sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam.
[0012] Halogen W steht für Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise für Brom oder Chlor, insbesondere
für Chlor.
[0013] Unter nukleofugen Abgangsgruppen in der Definition von W sind alle üblicherweise
in der organischen Chemie verwendeten nukleofugen Gruppen und vor allem solche zu
verstehen, welche in Angewandte Chemie, 81 (1969), Seite 543 beschrieben sind.
[0014] Pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Formel I sind Salze dieser
Verbindungen mit anorganischen und organischen Basen an der sauren Carboxylgruppe
beziehungsweise den sauren Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen. Als Basen können hierzu
alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise
verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt:
Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate,
wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat,
Calciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid.
Als organische Amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie
heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Triniedrigalkylamine,
z. B. Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin,
N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabiet
yl-amin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin. Auch sogenannte
basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung
finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.
[0015] Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen T für
einen Rest aus der Gruppe

steht und
C in der R-Konfiguration vorliegt sowie die pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser
Verbindungen, insbesondere die Natriumsalze.
[0016] Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits
bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich.
[0017] Alle Kristallformen, Hydratforman und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel
II sind als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.
[0018] Als Beispiele seien genannt:
7-[α-Amino-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7-[α-Amino-(4-hydroxyphenyl)-acetamido-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure,
7-[α-Amino-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure.
[0019] Als Salze der Verbindungen der Formel II körren vorzugsweise Salze mit Basen eingesetzt
werden, welche als für die Salzbildung mit Verbindungen der Formel I geeignet aufgeführt
werden. Besonders bevorzugt sind die Natriumsalze.
[0020] Die als Ausgangstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind nach
bekannten Methoden erhältlich. Sie können z. B. auf folgendem Wege erhalten werden
(vgl. auch J.A.C.S. 78 (1956) 5349):

[0021] Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Azid ist, werden in
üblicher Weise z. B. aus den entsprechenden Verbindungen III, in denen W Halogen ist,
durch Umsetzung beispielsweise mit Alkaliaziden erhalten.
[0022] Als Verdünnungsmittel kommen beim erfindungsgemäßen Verfahren Wasser sowie alle inerten
organischen Lösungsmittel, vorzugsweise solche, welche mit Wasser mischbar sind, in
Frage. Hierzu gehören vor allem niedere Dialkylketone, z. B. Aceton, Methylathylketon,
cyclische Aether, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Nitrile, z.B. Acetonitril; niedere
Dialkylformamide, z.B. Dimethylformamid; niedere AlkylalKohole, z.B, Aethanol und
Isopropanol sowie Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können auch in Mischungen
untereinander sowie in beliebigen Mischungen einzelner oder mehrerer dieser Lösungsmittel
mit Wasser verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann also durchgeführt
werden in Gegenwart von: (a) ausschließlich wasser, (b) ausschließlich einem oder
mehreren organischen Lösungsmitteln oder (c) Wasser und einem oder mehreren organischen
Lösungsmitteln. Ist wegen des Vorhandenseins vor Wasser eine pH-Messung während der
erfindungsgemäßen Reaktion zölich, wird der pH der Reaktionsmischung durch Zusatz
von Basen oder durch Verwendung von Puffergemischen vorzugsweise zwischen 6,5 bis
7,5 gehalten. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich aber auch sehr gut in einem
anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,o oder bei pH 2,o bis 4,5, durchführen.
Ferner ist es möglich, die keaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln,
z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, unter
Zusatz von organischen Basen, vorzugsweise Niederalkylaminen, z. B. Triäthylamin,
Diäthylamin oder cyclischen Basen, z. B. N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin
läßt sich die Reaktion in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht cischbaren
Lösungsmittel, wie z. B. Niederalkyläthern, wie Diäthyläther, halogenierten Kohlenwasserstoffen,
wie Chloroform und Methylenchlorid; Schwefelkohlenstoff; Isobutylmethylketon; Estern
wie Essigsäureäthylester; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, ausführen,
wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder
Verwendung von üblichen Pufferlösungen, z. B. Phosphat-, Acetat- oder Citratpuffer,
zwischen 4,5 und 9,o oder z. B. 2, 0 und 4,5 zu halten. Man kann die Reaktion aber
auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer
organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von üblichen Pufferstoffen durchführen.
[0023] Als Säurebindemittel können alle in der Chemie der Antibiotica üblicherweise verwendeten
Säurebinder verwendet werden. Hierzu gehören anorganische Basen und organische Basen,
welche z. B. durch sterische Hinderung schwer acylierbar sind. Als Beispiele für anorganische
Basen seien Natrium- und Kaliumhydroxid genannt. Als organische Basen kommen praktisch
alle nicht oder schwer acylierbaren offenkettigen oder cyclischen Amine und auch heteroaromatische
Basen in Frage. Als Basen seien beispielhaft tertiäre Amine, vorzugsweise Niederalkylamine,
z.
B. Triäthylamin
und/oder cy
clische Basen,
z.
B. Pyridin sowie als schwer acylierbares sekundäres Amin Dicyclohexylamin genannt.
[0024] Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist der Zusatz einer Base nur dann erforderlich,
wenn während der Reaktion saure Verbindungen entstehen, z.B. im Falle, daß W für Halogen
oder Azid s+eht.
[0025] Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen
arbeitet man zwischen etwa -20°C und etwa +50°C, vorzugsweise zwischen O und +20
0C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können jedoch prinzipiell auch höhere
oder niedrigere Temperaturen verwendet werden.
[0026] Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhten Druck
ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
[0027] Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Anteile der Reaktionspartner
der Formeln II und III in weiten Grenzen variiert werden, ohne daß das Ergebnis nachteilig
beeinflußt wird. Die Ausgangsstoffe können z.B. in äquimolekularen Mengen miteinander
zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner
im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten
Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.
[0028] Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem
Ueberschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung
der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III. in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch
erreichen. Der Ueberschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II laßt sich
wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches
leicht entfernen.
[0029] Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen
Formel III mit einem Ueberschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen.
Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II besser ausgenützt und
die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer
der allgemeinen Formel III kompensiert. Da die im Ueberschuß zugesetzten Verbindungen
der allgemeinen Formel III sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen
umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Antibiotica hierdurch
kaum beeinträchtigt.
[0030] Die Menge der gegebenenfalls verwendeten Basen ist z. B, durch die gewünschte Einhaltung
eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt
oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht
möglich ist oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise 2 Moläquivalente Base zugesetzt.
[0031] Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei diesen Körpern allgemein bekannten Art
und Weise. Auch die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie
die Freisetzung der freien Säuren aus Salzen oder die Umwandlung der freien Säuren
in Salze werden nach allgemein üblichen Methoden der organischen Chemie, welche jedem
Fachmann geläufig sind, vorgenommen.
[0032] Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Form der freien Säure sowohl kristallin
wie amorph und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen in gleicher Weise
antibakteriell wirksam. Ebenfalls sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I in
Form ihrer Salze, z. B. Natriumsalze, sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei
wie wasserhaltig, beispielsweise als Hydrat, in gleicher Weise antibakteriell wirksam.
[0034] Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite
antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als
chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von
anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien
aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz,
von Lebensmitteln und von Wasser.
[0035] Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen
wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche
Mikroorganismen bekampft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen
verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
[0036] besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche
Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von
lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch
diese Erreger hervorgerufen werden.
[0037] Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder
verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden
Erreger verursacht werden:
Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph.epidermidis,
Staph.aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);
Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptoccccus pyogenes, α-bzw. β-hamolysierende
Streptokokken, nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str.viridans, Str. faecalis
(Enterokokken), Str.agalactiae, Str.lactis, Str.equi, Str.anaerobis und Diplococcus
pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);
Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis
(Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. = Neisseria);
(Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium diphtheriat, C.pyogenes,
C.diphtheroides, C.acnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.muri- septicum, Listeria-Bakterien,
z.B. Listeria monocytogenes, Erysipelothrix-Bakterien, z.B. Erysipelothrix insidiosa,
Kurthia-Bakterien, z.B, Kurthia zopfii (C. = Corynebacterium);
Mycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, z.B. Mycobacterium tuberculosis,
M.bovis, M.avium, sogenannte atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppen I, II, III
und IV, M.leprae (M. = Mycobacterium);
Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien,
z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien,
z.B. K.pneumoniae, K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec., Serratia,
z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien
der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B. Proteus vulGaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis, Providencia, z.B. Providencia sp. (Pr.
= Proteus), Salmonelleae: Salmonella-Bäkterien, z.B. Salmonella paratyphi A und B,
S.typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella, Shigella-Bakterien,
z.B. Shigella dysenteriae, Sh. ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);
Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei
(Fs. = Pseudomonas). Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A. hydrophila
(A. = Aeromonas);
Spiriliaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae, V.proteus, V.fetus (V. =
Vibrio), Spirillum-Bakterien, z.B. Spirillum minus;
Parvobacteriacene oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida,
Fast. pestis (Yersinia), Fast.pseudotuberculosis, Past.tularensis (Past. = Pasteurella),
Brucella-Bakterien, z.B. Brucella atortus, Br.melitensis, Br.suis (Er. = Brucella),
Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypiteus
(H. =Haemophllus), Fordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis, B.bronchiseptica
(B. = Bordetella), Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata;
Bacterioidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, B.serpens (B.
= Bacteroides), Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien,
z.B. Sphaerophorus necrophorus, Sph.necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus);
Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis (B.subtilis, B.cereus)
B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens,
Cl.septicium, Cl.oedematien, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl. = Clostridium);
Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien, z.B. Borrelia recurrentia, B.vincentii (B.
= Borrelia), Treponema-Bakterien, z.B. Treponema pallidum, Tr.pertinue, Tr. carateum
(Tr. = Treponema), Leptospira-Eakterien, Leptospira interrogans, z.b. Leptospira icterohaemorrhagiae,
L.canicola, L.grippotyphosa, L.pomona, L.mitis, L.bovis (L. = Leptospira);
[0038] Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend
aufzufassen.
[0039] Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert
und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;
Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis;
Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis;lokale Infektionen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen,
inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße
Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen
bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten.
Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem
Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten
können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten.
Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation
verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel
oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
[0040] Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste,
halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
[0041] Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten,Dragees, Kapseln, Pillen,
Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele,
Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
[0042] Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe
neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken,
Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose,
Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d)
Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer,
z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen,
(g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B.
Kaolin und Eentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium-und Magnesiumstearat
und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
[0043] Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls
Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt
sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil
des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen
z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
[0044] Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen
Tragerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
[0045] Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.
Kakaofett und höhere Ester (z.B. C
14-Alkohol mit C
16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
[0046] Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke,
Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure,
Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
[0047] Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe
enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat
und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen
Treibmittel z'.b. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
[0048] Losungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Tragerstoffe
wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol,
Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol,
1,3-
- ButylenGlykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatol, Erdnußol, Maiskeimol,
Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol,
Polyathylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
[0049] Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler
und blutisotonischer Form vorliegen.
[0050] Suspensionen können neben dem oder den wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie
flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
z.B, äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit-und Sorbitanester, mikrokristallineCellulose,
Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe
enthalten.
[0051] Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie
geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und
Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
[0052] Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen
Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 , vorzugsweise
von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
[0053] Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen
Wirkstoffen auch weitere pharcazeutische Wirkstoffe enthalten.
[0054] Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher
Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem
oder den Trägerstoffen.
[0055] Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe
sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße
Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung
und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
[0056] Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral,
intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös
oder intramuskulär appliziert werden.
[0057] Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgenäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen
von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden,
gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse
zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe,
vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar
in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der
Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des
Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einiger. Füllen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fallen die oben angeführte
Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen
optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund
seines Fachwissens leicht erfolgen.
[0058] Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den
üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen
oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative
oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso
eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht
werden.
[0059] Die neuen Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die
in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.
[0060] Die erfindungsgemäßen Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums
und um eine Wirkungssteigerung speziell bei ß-lactamasebildenden Bakterien zu erzielen
mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen z.B. mit Penicillinen, die besonders penicillinasefest
sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre z.B. die mit Oxacillin oder
Dicloxacillin.
[0061] Die erfindungsgemäßen Cephalosporine können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums
und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie
z.B. Gentamicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin, kombiniert werden.
In vivo-Versuche
[0062] Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung einer der' erfindungsgemußen Verbindungen
gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weisen Maus hervor. Die weißen
Mäuse vom Stamm CF, wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart
infiziert.

[0063] Therapie : zweimalig: 30 und 90 Minuten nach der Infektion. Die ED
100 ist die Dosis, bei der 100% der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.
[0064] Das erfindungsmäße Verfahren sei durch die folgenden Beispiele erläutert:
Bei den NMR-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeuten die Bezeichnungen
in den Klammern:
s = Singulett
d = Dublett
dd = Doppeldublett
A2B2 = A2B2-System
[0065] Erläuterungen der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen:
Gew.-Tle. = Gewichtsteile
Vol.-Tle. = Volumenteile
THF = Tetrahydrofuran
Essigester = Essigsäureäthylester
Zers.-p = Zersetzungspunkt
[0066] Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie.
Beispiel 1
Natrium-7-{(D-α-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino%-4-hydro
yphenyl-aceZamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat
[0067]

[0068] Eine auf 5° gekühlte Lösung vcn 7,0 Gew.Tln. 7-(D-α-Amino-4-hydroxyphenyl-acetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
in 120 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF wird mit lN Natronlauge bis zum konstanten pH
von 8 versetzt. Dazu werden portionsweise 3,1 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin
gegeben, währenddessen der pH durch Zugabe von 0,5N Natronlauge auf 7,5 gehalten wird.
Wenn keine Lauge mehr verbraucht wird, wird von einer geringen Menge Unlöslichem abgesaugt,
120 Vol.Tle. Wasser zugegeben und das THF schonend abgezogen. Die verbleibende wäßrige
Lösung wird einmal mit Essigester extrahiert, auf 5° gekühlt,mit 1C0 Vol.Tlneiskaltem
Essigester überschichtet und mit 0,5N Salzsäure auf pH 1,8 angesäuert, wobei die Säure
ausfällt. Sie wird abgesaugt, einmal mit Essigester gewaschen, auf Ton abgepreßt und
im Exsiccator über Phosphorpentoxid und Kaliumhydroxid getrocknet (5,7 Gew.Tle. =
69,9 %). Die Säure wird in 50 Vol.Tln.Wasser (5°) suspendiert und derart tropfenweise
mit 0,3N Natronlauge versetzt, daß ein pH-Bereich zwischen 6,0 und 7,5 eingehalten
werden kann. Nach der nahezu vollständigen Auflösung der Säure (End-pH 7,5) wird filtriert
und die hellbraune Lösung gefriergetrocknet. Man erhält 5,0 Gew.Tle. (59,3 %) mit
einem Zers.p. von 235°.
[0069] IR(KBr.): 1765, 1725, 1660, 160
0, 14
15, 1
230 cm
-1
NMR(CD
3OD/D
2O): s 7.70(1H), d 7.66(lH,I=lHz), A
2B
2 7.33 und 6.86 (4H) mit überlagertem H
3 des Furanrirges bei ca. 6.88, dd zentr. 6.56(I=lHz und 3Hz; 1H), d 5.70(1H), s 5.30(1H);
s(breit) 3.90(4H), s 2.10(3H) ppm (δ).
Die übrigen Protonen sind verdeckt von Lösungsmittelsignal und vom Signal der austauschtaren
Protonen.
[0070] Der ß-Lactamgehalt beträgt 95 % (HPLC).
Beispiel 2
[0071]

[0072] 1,0 Gew.Tle. 7-[D-α-Amino-(4-hydroxyprenyl)-acetamido]-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-methylthio]-ceph-3-em-4-carbonsäure
(DOS 2 500 386) und 0,6 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin
werden wie in Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 0,9 Gew.Tle. Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-furfurylidenainino-imidazolidin-l-yl)
carbonylaminö]-(4-hydroxyphenyl)-acetamido}-3-CH-1,2,3-triazol-5-yl)-methylthio]-ceph-3-em-4-carboxylat
vom Zersp. 230°.