2-Piperazinotetraline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Abstract

 Beschrieben sind Verbindungen der Formel mit antihypertensiver Wirkung

worin

R, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-20 C-Atomen oder

R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff beleuten oder die Bedeutungen von R, haben können oder

R, und R₂ an benachbarten C-Atomen zusammen sine Methylendioxygruppe,

oder einen Fünf- oder Sechsring der Formel

worin

V für O, S, NH, CH₂N oder CH, und W für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2 oder 3 C-Atomen stehen und der RingⒷ eine, zwei oder drei Doppelbindungen enthalten kann, bedeuten.
Die Verbindungen sind auf für solche Verbindungen übliche Weise hergestellt, und werden als Heilmittel verwendet.

Beschreibung

[0001] Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel I

worin R₁ Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 20 C-Atomen oder eine

Gruppe, _R4 und _R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen oder R₄ und R₅ an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,

R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 20 C-Atomen oder eine

oder

R₁ und R₂ an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,

A a) eine

X, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 20 C-Atomen, eine

Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF₃, SH, Alkylthio mit 1 - 4 C-Atomen oder Alkanoylthio mit 1 - 20 C-Atomen oder
X und Y an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
D O oder S

b) eine

c) einen Fünf- oder Sechsring der Formel

worin V entweder zweiwertig ist und für 0, S, NH oder CH₂ steht oder dreiwertig ist und für N oder CH steht,

W für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2 oder 3 C-Atomen steht

und der Ring 0 eine, zwei oder drei _Dop- pelbindungen enthalten kann,
bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.

[0002] Die Verbindungen der Formel I können in Form von Enantiomeren oder in Form von Racematen auftreten.

[0003] In der obigen Formel können alle Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylgruppen geradkettig oder verzweigt sein.

R₁, R₂ und R₃ stehen als Alkoxygruppen bevorzugt für die Methoxygruppe.

R₁ steht vorzugsweise für die freie OH-Gruppe oder für eine Alkoxygruppe, besonders für die freie OH-Gruppe.

Der Rest R₁ befindet sich vorzugsweise in Stellung 6 des Tetralinringes.

R₂ und R₃ bedeuten vorzugsweise Wasserstoff oder die freie OH-Gruppe, besonders Wasserstoff.

X, Y und Z stehen als Alkylreste bevorzugt für die Methylgruppe, als Alkoxygruppe für die Methoxygruppe.

Der Rest X steht vorzugsweise für eine Alkoxy- oder eine Alkylgruppe, die Reste Y und Z für Wasserstoff, Hydroxy- oder Alkoxygruppen.

X steht bevorzugt in Stellung 2 des Phenylrestes.

A hat vorzugsweise die unter a) angegebenen Bedeutungen.

[0004] Die Substituenten R₄ und R₅ können in den Resten R₁, R₂, R₃, X, Y und Z unabhängig voneinander die obenerwähnten Bedeutungen haben.

[0005] Erfindungsgemäss gelangt man

a) zu den Verbindungen der Formel Ia und ihren Säureadditionssalzen

worin Ri für eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen und

R'₂ und R'₃ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen oder

Ri und R'₂ zusammen für eine -O-CH₂-O-Gruppe stehen und

A' die gleichen Bedeutungen wie A, mit Ausnahme des durch mindestens eine Alkanoyloxy-, Alkanoylthio- oder

substituierten Phenylrestes, hat,

indem man Verbindungen der Formel II

reduziert,

b) zu den Verbindungen der Formel Ib und ihren Säureadditionssalzen

worin R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Hydroxy und A" für eine

worin X', Y' und Z' unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF₃ oder SH bedeuten,
oder für eine der oben unter b) und c) angegebenen Bedeutungen für A
stehen, indem man Verbindungen der Formel Ia einer Aetherspaltung unterwirft,

c) zu den Verbindungen der Formel Ic und ihren Säureadditionssalzen

worin

für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen,

und

unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen
stehen, indem man Verbindungen der Formel III

mit Verbindungen der Formel IV

worin Q und Q' für den Säurerest eines reaktiven Esters
stehen, kondensiert,

d) zu den Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Substituenten R₁, R₂, R₃, X, Y oder Z für eine Alkanoyloxy- oder

und/oder einer der Substituenten X, Y oder Z für eine Alkanoylthio- oder

steht, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Substituenten R₁, R2, R₃₁ X, Y oder Z für eine freie OH-Gruppe und/oder einer der Substituenten X, Y oder Z für eine freie SH-Gruppe steht, mit einem reaktiven Derivat einer Alkancarbonsäure mit 1 - 20 C-Atomen oder einer aromatischen Carbonsäure der Formel

acyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

[0006] Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. So können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I z.B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.

[0007] Das Verfahren a) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch katalytische Hydrierung. Geeignete Katalysatoren umfassen Palladium-Kohle, Platin oder Raney-Nickel, vorzugsweise Palladium-Kohle. Zweckmässigerweise wird ein inertes organisches Lösungsmittel, z.B. Aethanol oder Dimethylformamid, verwendet. Die Reduktion kann auch mit komplexen Metallhydriden, z.B. Natriumborhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie Trifluoressigsäure durchgeführt werden. Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50° C, vorzugsweise 20 und 30° C, durchgeführt.

[0008] Das Verfahren b) kann in einer für die Spaltung von Aethern bekannten Weise durchgeführt werden. Die Spaltung erfolgt zweckmässigerweise durch Einwirkung von abspaltenden Agentien, beispielsweise Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise in Wasser oder Essigsäure, zweckmässigerweise bei Temperaturen von 0 bis 100°, oder Bortribromid, vorzugsweise in Methylenchlorid, zweckmässigerweise von 0 bis 50° C. Bei Verwendung von Chlorwasserstoff arbeitet man vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 10 Atm. Falls X, Y oder Z für Alkoxygruppen in den Stellungen 2 und 6 des Phenylringes stehen, bleiben diese bei Verwendung von Halogenwasserstoffsäuren grösstenteils erhalten und werden nicht zu freien OH-Gruppen umgesetzt.

[0009] Die Kondensation c) kann nach an sich für die Herstellung des Piperazinringes bekannten Methoden erfolgen. Vorzugsweise werden die Verbindungen III und IV in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 60 und 120° erhitzt. Als Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise Aethanol, Dimethylformamid oder höhere Alkohole. Die Kondensation kann in Gegenwart einer Base, z.B. tert. Amin oder Alkalicarbonat, durchgeführt werden. Die Reste Q und Q' stehen vorzugsweise für Chlor, Brom, Jod, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe.

[0010] Das Verfahren d) kann in einer für die Acylierung von Phenolen bekannten Weise durchgeführt werden. Als reaktive Derivate der Carbonsäuren können beispielsweise Säurehalogenide oder Säureanhydride verwendet werden.

[0011] Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

[0012] Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können z.B. ausgehend von optisch aktiven Ausgangsprodukten (hergestellt nach an sich für die Spaltung von Racematen üblichen Methoden) erhalten werden.

[0013] Zu den Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man beispielsweise Verbindungen der Formel V

mit Verbindungen der Formel VI

umsetzt.

[0014] Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, in Gegenwart katalytischer Mengen von p-Toluolsulfonsäure unter Wasserabscheidung, zweckmässigerweise bei Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder in Gegenwart katalytischer Mengen einer Lewis-Säure, z.B. Titantetrachlorid, zweckmässigerweise zwischen 20 und 100°, erfolgen.

[0015] Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II können ohne Isolierung direkt zu Verbindungen der Formel Ia der Reduktion in situ unterworfen werden.

[0016] Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI kann jedoch direkt zu Verbindungen der Formel Ia führen, falls man die Umsetzung unter reduzierenden Bedingungen durchführt. Als Reduktionsmittel kann z.B. Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium-Kohle verwendet werden. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, bei Zimmertemperatur durchgeführt.

[0017] Die Verbindungen der Formeln III,IV,V und VI sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

[0018] Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus.

[0019] Sie zeigen am narkotisierten Hund eine Blutdrucksenkung und Steigerung der Durchblutung in der Arteria mesenterica, charakteristisch für Dopaminrezeptorenstimulation. Die Verbindungen der Formel I können daher zur Behandlung der Hypertonie verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge zwischen 15 und 1000 mg angezeigt. Diese Dosis kann auch in kleineren Dosen 2 - 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen 4 und 500 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.

[0020] Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.

[0021] In einer Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen bedeuten

R₁ Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzoyloxy,

R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzoyloxy oder

R₁ und R₂ an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,

X, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 4 C-Atomen, Benzoyloxy, Fluor, Chlor oder CF₃ oder

X und Y an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe.

[0022] In einer zweiten Gruppe bedeuten

R₁ Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 20 C-Atomen oder eine

R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder ^Alkoxy mit ^{1 - 4 C-}Atomen oder
R₄ und R₅ an benachbarten C-Atomen zusammen eine _Methylendioxygruppe,

R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 20 C-Atomen oder eine

oder

R₁ und R₂ an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,

X, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 20 C-Atomen, eine

Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF₃, SH oder Alkylthio mit 1 - 4 C-Atomen oder X und Y an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe.

[0023] In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1: l,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-naphthalin

[0024] 6 g Methoxy-2-tetralon werden zusammen mit 6 g N-(o-Tolyl)-piperazin unter Erwärmen in 100 ml Toluol gelöst, 300 mg p-Toluolsulfonsäure zugefügt und die Lösung während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei das Wasser mit einer Dean-Stark-Falle abgetrennt wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann zur Trockne eingedampft, das erhaltene 3,4-Dihydro-6-methoxy-2-[4-(2-methylphenyl)-l-piperazinyl]-naphthalin mit 200 ml Dimethylformamid und 300 mg 10%-igem Palladium-Kohle-Katalysator versetzt und bei Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (99 : 1) chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als Festkörper, dessen Hydrochlorid bei 286 - 288° schmilzt.

Beispiel 2: 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl)-naphthalin

[0025] 3,6 g 6-Methoxy-2-tetralon werden zusammen mit 3,9 g N-(o-Tolyl)-piperazin in 50 ml Essigsäure gelöst, mit 1 g 10%-igem Palladium-Kohle-Katalysator versetzt und hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand analog Beispiel 1 an Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als Festkörper, dessen Hydrochlorid bei 286 - 288° schmilzt.

Beispiel 3: 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl)-naphthalin

[0026] 10 g l,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-pigerazinyl]-naphthalin werden in 200 ml 47%-iger wässriger Bromwasserstoffsäure suspendiert und unter Stickstoff während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Bromwasserstoffsäure wird anschliessend abgedampft, das als Hydrobromid anfallende kristalline Produkt durch Extraktion mit ln wässriger Natriumbicarbonatlösung/Methylenchlorid in die freie Base überführt und diese aus Acetonitril umkristallisiert. Die als Festkörper erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 177 - 179°, deren Hydrochlorid bei 304 - 306°.

Beispiel 4: 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1_-piperazinyl]-naphthalin

[0027] 2,48 g N,N-Di(2-chloräthyl)-2-methoxyanilin werden zusammen mit 1,63 g 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynap4- thalin in 100 ml Aethanol gelöst und anschliessend während 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Methanol/Aether umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung in Form ihres Hydrochlorids, das bei 282 - 286° schmilzt.

.Beispiel 5: 1,2,3,4-Tetrahydro-6-acetoxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)-naphthalin

[0028] 170 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-naphthalin werden in 2 ml Pyridin vorgelegt, 70 µl Essigsäureanhydrid unter Rühren zugetropft und die Lösung während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird anschliessend zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit ln Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die so erhaltene rohe Titelverbindung wird anschliessend ins Hydrochlorid überführt, welches, nach Umkristallisation aus Methanol/Aether, bei 249 - 253° schmilzt.

Beispiel 6: (+)- bzw. (-)-l,2,3,4-Tetrahydro-6-h^ydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-naphthalin

a) (+)-bzw (-)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy- nahthalin

[0029] Zu einer Lösung von 55 g 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-naphthalin in 650 ml Methanol werden unter Rühren 47 g D-(-)-Mandelsäure, gelöst in 650 ml Methanol, zugetropft. Die entstandene Reaktionslösung wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, das ausgefallene Kristallisat abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene (-)-Mandelsäure-Salz wird nun aus heissem Methanol umkristallisiert und der Vorgang wiederholt, bis eine Probe des jeweils durch Extraktion mit ln Natriumcarbonatlösung/Methylenchlorid aus dem Mandelsäuresalz freigesetzten Amins einen konstanten Drehwert aufweist. Der so erhaltene freigesetzte (+)-Antipode der Titelverbindung wird ins Hydrochlorid überführt, das aus Methanol umkristallisiert, bei 262 - 264° schmilzt.

=+77,6° (c = 1 in Methanol)

[0030] Aus der 1. Mutterlauge des oben beschriebenen (-)-Mandelsäuresalzes wird das Amin durch Extraktion mit ln Natriumcarbonatlösung/Methylenchlorid freigesetzt und unter Verwendung von (+)-Mandelsäure, analog dem für (-)-Mandelsäure beschriebenen Verfahren, der (-)-Antipode der Titelverbindung hergestellt, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Methanol, bei 263 - 265° schmilzt.

[0031] 

= -78,6° (c = 1 in Methanol)

b) (+) - bzw. (-)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahdro-6-hdrox- nahthalin

[0032] Das oben beschriebene (+)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxynaphthalin wird durch Aetherspaltung analog Verfahren b) in die entsprechende Hydroxyverbindung überführt, in das Hydrochlorid umgewandelt und letzteres aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den (+)-Antipoden der Titelverbindung.

[0033] Smp. 276 - 278°

= +80,5° (c = 1 in Methanol)

[0034] In entsprechender Weise, unter Verwendung von (-)-2-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-methoxynaphthalin, erhält man den (-)-Antipoden der Titelverbindung.

[0035] Smp. 2₇6 - 278°

= -83,0° (c = 1 in Methanol)

c) (+)- bzw. (-)-1,2,3,4-Tetrahdro-6-hdrox-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-naphthalin

[0036] Ausgehend von (+)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalin erhält man durch Kondensation mit N,N-Di(2-chloräthyl)-2-methylanilin, entsprechend Verfahren c), und anschliessender Umkristallisation des Produktes aus Acetonitril den (+)-Antipoden der Titelverbindung.

[0037] _Smp. 147 - 149°

= +49,7° (c = 1 in Methanol) Entsprechend gelangt man, ausgehend von (-)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalin, zum (-)-Antipoden der Titelverbindung.

[0038] Smp. 146 - 148⁰

= -50,3° (c = 1 in Methanol)

[0039] Analog zu den Beispielen 1), 3) und 4) wurden aus den entsprechenden Ausgangsprodukten die nachfolgenden Verbindungen der Tabellen I und II hergestellt.

Ansprüche

1. Neue Verbindungen der Formel I

worin R₁ Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 20 C-Atomen oder eine

R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen oder R₄ und R₅ an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,

R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 20 C-Atomen oder eine

oder

R₁ und R₂ an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,

X, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 20 C-Atomen,

Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF₃, SH, Alkylthio mit 1 - 4 C-Atomen oder Alkanoylthio mit 1 - 20 C-Atomen oder
X und Y an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
D 0 oder S

c) einen Fünf- oder Sechsring der Formel

worin V entweder zweiwertig ist und für O, S, NH oder CH₂ steht oder dreiwertig ist und für N oder CH steht,
W für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2 oder 3 C-Atomen steht
und der Ring Ⓑ eine, zwei oder drei Doppelbindungen enthalten kann, bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia

worin

für eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen und

und

unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen oder

und

zusammen für eine -O-CH₂-O-Gruppe stehen und

A' die gleichen Bedeutungen wie A, mit Ausnahme des durch mindestens eine Alkanoyloxy-, Alkanoylthio- oder

substituierten Phenylrestes, hat, Verbindungen der Formel II

reduziert,

b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib

worin R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Hydroxy und



worin X', Y' und Z' unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF₃ oder SH bedeuten,
oder für eine der oben unter b) und c) angegebenen Bedeutungen für A
stehen,
Verbindungen der Formel Ia einer Aetherspaltung unterwirft,

c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic

worin

für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen,


und

unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen
stehen,
Verbindungen der Formel III

mit Verbindungen der Formel IV

worin Q und Q' für den Säurerest eines reaktiven Esters
stehen, kondensiert,

d) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Substituenten R₁, R₂, R₃, X, Y oder Z für eine Alkanoyloxy- oder

und/oder einer der Substituenten X, Y oder Z für eine Alkanoylthio- oder

steht, Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Substituenten R₁, R₂, R₃, X, Y oder Z für eine freie OH-Gruppe und/oder einer der Substituenten X, Y oder Z für eine freie SH-Gruppe steht, mit einem reaktiven Derivat einer Alkancarbonsäure mit 1 - 20 C-Atomen oder einer aromatischen Carbonsäure der Formel

acyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

3. Heilmittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäss Anspruch 1.