[0001] Die Erfindung betrifft neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepine
der allgemeinen Formel
in der
R1 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl-
oder Dialkylaminoalkylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Nitro oder
Halogen substituierten Phenylrest oder einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest oder den
Rest R4 - CO -,
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
R3 Chlor oder Brom oder einen Alkylrest und
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 17 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit l - 2 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl oder Pyridyl bedeuten, Verfahren
zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln.
[0002] In der allgemeinen Formel I steht die Bezeichnung "Alkyl", soweit nicht anders vermerkt,
auch in den AusdrUcken "Hydroxyalkyl" und "Halogenalkyl" für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen. Bei dem geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 - 17 Kohlenstoffatomen (R
4) sind'Reste mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
[0003] "Halogen" bezeichnet die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod.
[0004] Unter einem Dialkylaminoalkylrest soll der Dimethylaminomethyl-, Dimethylaminoäthyl-.,
Diäthylaminomethyl- oder Diäthylaminoäthylrest verstanden werden.
[0005] Der Substituent am Phenylring kann in o-, m- oder p-Stellung stehen.
[0006] Der Pyridylrest kann in 2-, 3- oder 4-Stellung mit dem Piperazin-Stickstoff verbunden
sein.
[0007] Thieno-triazolo-diazepine sind als anxiolytisch, muskelrelaxierend und antikonvulsiv
wirkend bekannt. Es handelt sich hierbei um solche Verbindungen, die am Triazoloring
beispielsweise durch Alkyl (DT-OS 24 05 682), Cycloalkyl (DBP 24 35 041), einen Sauerstoff
enthaltenden 5= oder 6-gliedrigen Ring (DT-AS 24 45 430) oder einen Stickstoff oder
Schwefel enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen Ring (DT-OS 24 60 776) substituiert sind.
[0008] Die neuen Verbindungen weisen gegenüber den bekannten Stoffen verschiedene Vorteile
auf:
So zeigen beispielsweise Verbindungen, bei denen Rl für einen niederen Alkylrest steht, insbesondere anxiolytische Eigenschaften. Sie
können Salze bilden und sind als solche wasserlöslich.
[0009] Die ebenfalls in Salzform wasserlöslichen Verbindungen mit Hydroxyalkyl haben einen
günstigen Einfluß auf das Schlaf-Wach-Verhalten an der Katze, wobei der SWS (slow
wave sleep, Tiefschlaf) verlängert, aktiver und relaxierter Wachzustand verkürzt und
die REM-Phasen (rapid eye movement) wenig vermehrt oder unverändert bleiben.
[0010] Derivate mit R
1 = Acyl und Heteroaryl zeigen neben der ausgeprägten tranquilisierenden und anxiolytischen
Komponente auch gute Wirkung auf die Strafvermeidereaktion (active avoidance) bei
Ratten, und zwar zeigen hier beide Wirkungsqualitäten zeitlich verschobene Maxima.
Hierbei tritt zunächst die neuroleptische Eigenschaft und später erst die anxiolytische
Eigenschaft in den Vordergrund.
[0011] Auch mit biochemischen Methoden erhält man Hinweise auf neuroleptische Eigenschaften
der Acyl-piperazinyl-Verbindungen.
[0012] Verbindungen, in denen R
1 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, können
zudem in stabile wasserlösliche Säureadditionssalze überführt werden, wodurch eine
parenterale Verabreichung und dadurch eine Verwendung dieser Verbindungen als Kuzr-
beziehungsweise Ultrakurznarkotica möglich wird.
[0013] Man kann die neuen Verbindungen erhalten
a) durch Umsetzung von Triazolo-thieno-diazepinen der allgemeinen Formel
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit Piperazinen
der allgemeinen Formel
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder
b) durch Dehydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
[0014] Solche Verbindungen, in denen R
1 den Rest R
4 - CO - bedeutet, können ferner erhalten werden durch
c) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der die Reste R und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
[0015] Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Piperazin der
Formel III erfolgt entweder ohne Lösungsmittel oder in höher siedenden Lösungsmitteln
wie Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chlorkohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff
oder Methylenchlorid, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des jeweils verwendeten
Lösungsmittels. Die Reaktionsdauer ist abhängig vom eingesetzten Ausgangsmaterial
und kann wenige Minuten bis mehrere Stunden betragen.
[0016] Die Dehydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV . erfolgt unter Verwendung
geeigneter Dehydrierungsmittel wie z.B.'von Halogenen oder auch von Verbindungen der
höheren Oxydationsstufen des Chroms oder Mangans, beispielsweise eines Chromats, eines
Bichromats oder eines Permanganats.
[0017] Als geeignete Lösungsmittel für die.Umsetzung mit einem Halogen seien Chlorkohlenwasserstoffe
wie Chloroform oder Methylenchlorid genannt. Die Oxydation mit den erwähnten Verbindungen
des Chroms oder Mangans erfolgt in Lösungsmitteln wie Aceton, Tetrahydrofuran oder
Dioxan. Je nach Art des Oxydationsmittels liegt die Reaktionstemperatur im allgemeinen
zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
[0018] Bedeutet R
1 einen Alkylrest, so kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R
1 ein Wasserstoffatom bedeutet, in üblicher Weise alkyliert werden. Als Alkylierungsmittel
dienen vorzugsweise Alkylhalogenide, Dialkylsulfate oder Ester der Toluolsulfonsäure;
man verwendet hierbei Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder niedere
Alkohole, man kann die Alkylierung jedoch auch ohne Zusatz eines Lösungsmittels durchführen.
[0019] Im Falle der Einführung eines Hydroxyalkylrestes empfiehlt sich die Umsetzung mit
einem Alkylenoxyd.
[0020] Die Acylierung von Verbindungen der Formel I, in denen R
1 Wasserstoff bedeutet, mit einem Carbonsäurehalogenid beziehungsweise -anhydrid kann
unter Verwendung eines Überschusses an Acylierungsmittel oder aber in einem geeigneten
inerten Lösungsmittel wie Dioxän, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Xylol erfolgen.
In manchen Fällen hat sich der Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, beispielsweise
von Pyridin, Triäthylamin, Pottasche oder Kaliumbicarbonat zum Abfangen der Säure
als nützlich erwiesen. Reaktionstemperatur und Reaktionszeit können, je nach dem eingesetzten
Ausgangsmaterial, in weiten Grenzen-variieren. So kann die Reaktionstemperatur zwischen
Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels beziehungsweise des
Acylierungsmittels liegen; die Reaktionszeit kann wenige Minuten bis mehrere Stunden
betragen.
[0021] Solche Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen R
1 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, bilden
stabile wasserlösliche Salze. Zur Salzbildung geeignet sind alle Säuren, die physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze bilden wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure,
Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure, Methan- oder Toluolsulfonsäure.
[0022] Nach den vorstehenden Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte,
gegebenenfalls in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes, erhalten
werden:
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-(p-chlorphenyl)-piperazixyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-phenyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo(3,4c]thieno(2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(o-tolyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(o-chlorphenyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(p-fluorphenyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4.c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-(2-hydroxyäthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-(o-nitrophenyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo(3,4c]thieno(2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-bromphenyl)-1-(N-phenyl-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-bromphenyl)-1-[N-(2-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(3-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo(3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(4-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-fluorphenyl)-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-methyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-äthyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-5-(o-chlorphenyl)-1-(N-isopropyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-bromphenyl)-1-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(B-hydroxyisopropyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(B-chloräthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(B-dimethylaminoäthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(dimethylaminomethyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-N-formylpiperazino-4H-s-triazolo [3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
1-(N-Acetylpiperazino)-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
1-(N-Acetylpiperazino)-8-äthyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazalo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
1-(N-Acetylpiperazino)-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
1-(N-Acetylpiperazino)-8-brom-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
1-(N-Acetylpiperazino)-8-brom-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(γ-hydroxypropyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-5-(o-chlorphenyl)-1-(N-stearylpiperazino)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-1-(N-caproylpiperazino)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-benzoylpiperazino)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(p-fluorbenzoyl)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4c]-thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(o-methylbenzoyl)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(o-chlorbenzoyl)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(p-nitrobenzoyl)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-nicotinoyl-piperazino)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-picolinoyl-piperazino)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
1-(N-Äthoxycarbonyl-piperazino)-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin.
[0023] Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt. Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formel IV erhält man durch Umsetzung von.Verbindungen der Formel
in der
R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperazinderivat
der allgemeinen Formel III-unter den bei a) angegebenen Bedingungen und anschließendem
Austausch des Ring-Sauerstoff-Atoms durch ein Stickstoffatom, wie er z.B. in der deutschen
Anmeldung P 25 31 678 beschrieben worden ist.
[0024] Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V können z.B. erhalten werden durch
Umsetzung entsprechend substituierter 1-Halogen-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepine
mit einem Piperazin oder durch Dehydrierung eines 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]5,6-dihydro-
; 1,4-diazepins, wie vorstehend beschrieben.
[0025] Die Endprodukte der allgemeinen Formel I weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften
auf und können als Anxiolytikca, Tranquilizer, Sedativa und Neuroleptica eingesetzt
werden. Die Hauptwirkung kann bei den einzelnen Verbindungen verschieden sein, so
daß der Schwerpunkt einmal auf neuroleptischem, bei anderen Verbindungen auf schlafförderndem
Gebiet usw. liegt.
[0026] Die neuen Verbindungen sind daher besonders geeignet zur Behebung psychomotorischer
Erregungs- und Angstzustände, wie sie beispielsweise bei Schizophrenie auftreten,
ferner zur Behandlung von Krampfzuständen und Schlafstörungen verschiedener Genese.
[0027] Als besonders wirksam haben sich solche Endprodukte der allgemeinen Formel I erwiesen,
in denen R
1 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe, einen Phenyl- oder einen Pyridylrest
oder den Rest R - CO - , R Chlor, R
3 Brom und R
4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
[0028] Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 0,05 bis 50, vorzugsweise
0,1 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis.
[0029] Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit
anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren
pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytica oder ß-Rezeptorenblocker zur
Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln,
Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten
können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen,
beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder
Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke
oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur
Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat,
oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten
bestehen.
[0030] Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten
Kernen mit üblicherweise in Dragee- überzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt
werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten
kann der Kern'auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle
zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben
bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
[0031] Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können
zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie
ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt,
enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid,
oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
[0032] Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln,
wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure
hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
[0033] Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden
Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem.man die Wirkstoffe mit inerten
Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
[0034] Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen
Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten,
herstellen.
Beispiel 1
8-Hrom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(2-hydroxyäthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
[0035] 0,07 Mol = 31 g 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,
17 g (0,14 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und 800 ml Xylol werden 24 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Man saugt das Reaktionsgemisch noch warm über Kieselgur-Kohle ab
und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen
und die Lösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man 28,5
g = 81 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 125 - 126°C (aus Essigester).
[0036] Die Base wird mit wenig Alkohol suspendiert und mit einem kleinen Überschuß alkoholischer
Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Äther kristallisiert das gut wasserlösliche Hydrochlorid
der Titelverbindung, Fp. 211 - 220°C (Zers.).
[0037] In analoger Weise erhält man aus der in heißem Alkohol gelösten Base durch Zusatz
von 1 Mol Maleinsäure, Weinsäure beziehungsweise Methansulfonsäure die entsprechenden
Salze in quantitativer Ausbeute.
[0038] Maleat: Fp. 201 - 202°C ;Tartrat: Fp. 228.- 229°C
[0039] Methansulfonat: Fp. 241 - 242°C
Beispiel 2
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]1,4-diazepin
[0040] 0,01 Mol = 4,5 g 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
werden mit 0,02 Mol =
1,
8 g Piperazin verrieben und 15 Minuten auf 160°C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird
zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wird
die Methylenchloridschicht mit 100 ml 2 n Salzsäure extrahiert. Die Auszüge werden
mit Ammoniak alkalisch gestellt und das Reaktionsprodukt erneut in Methylenchlorid
aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man aus Essigester 3,8 g = 82
% d. Th. der gewünschten Verbindung vom Fp. 246 - 248°C. Mit alkoholischer Salzsäure
erhält man das Hydrochlorid vom Fp.
24
0°
C (
Zers.).
Beispiel 3
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-methylpiperazinyl)-4H-s-triazolor[3.4c]thienof[2.3e].4-diazeoin
[0041] 4,6 g (0,01 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
werden in 200 ml Tetrahydrofuran mit 1,2 ml (0,02 Mol) Methyljodid 3 Stunden bei 40
- 50°C gerührt. Die Titelverbindung läßt sich säulenchromatographisch abtrennen.
[0042] Die Ausbeute beträgt 3 g = 63 % d.Th., Fp. 206 - 208°C. Das mit alkoholischer Salzsäure
erhältliche Hydrochlorid hat einen Fp. von 210°C (Zers.).
Beispiel 4
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-N-(2-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazQlo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
[0043] 0,04 Mol = 19 g 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo
[0044] [3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin werden mit.0,08 Mol = 13,4 g N-[Pyridyl-(2)]-piperazin
und 150 ml Xylol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das ausgefallene N-[Pyridyl-(2)]-piperazin-Hydrobromid
wird abgesaugt. Im Filträt befindet sich die Titelverbindung, die man nach Eindampfen
und Umkristallisieren aus Äthanol isoliert und reinigt.
[0045] Ausbeute: 13,2 g = 61 % d.Th., Fp. 215 - 216°C.
Beispiel 5
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-methylpiperazinyl)-4H-s-triazol[3.4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
[0046] 3,5
g (0,075 Mol)1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoio [3,4c]thieno[2,3e]4,1-oxazepin
werden mit 2 ml Methylpiperazin und 100 ml Xylol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Man saugt ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid
aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und mit Isopropyläther
zur Kristallisation gebracht. Man erhält 2,9 g = 80 % d. Th. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-methylpiperazinyl)-4H-s-triazolo[3,4c]
thieno(2,3e]4,1-oxazepin vom Fp. 150 - 153°C.
[0047] 2,4 g (0,005 Mol) des Oxazepins werden mit 2u ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt auf 200 ml Eiswasser und macht unter
Eiskühlung ammoniakalisch. Anschließend wird das Produkt in ; Methylenchlorid aufgenommen,
die Lösung getrocknet und auf 30 ml eingedampft. Hierzu gibt man 2,5 ml Thionylchlorid
und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne
verdampft und der Rückstand mit 30 ml Methanol versetzt, das vorher mit Ammoniak gasättigt
wurde. Man erhitzt 15 Minuten im Autoklaven auf 60°C, dampft das Methanol ab, nimmt
in Methylenchlorid auf und wäscht die Salze mit Wasser aus. Aus der Methylenchloridphase
erhält man die Dihydroverbindung, die ohne Reinigung mit 100 ml Aceton und 1 g pulverisiertem
Kaliumpermanganat 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Man saugt den Braunstein
ab und erhält schließlich aus dem Filtrat 1,2 g = 50 % d. Th. der Titelverbindung
vom Fp. 206 - 208°C.
Beispiel 6
1-(N-Acetylpiperazino)-8-brom-5-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
[0048] 4,6 g .(0,01 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazino-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
werden in 100 ml Essigsäureanhydrid 20 Minuten gerührt. Man gießt das Reaktionsgemisch
auf Eis und macht mit Ammoniak alkalisch. Die Acetylverbindung wird in Methylenchlorid
aufgenommen, die Methylenchloridphase getrocknet und der Rückstand durch Ätherzugabe
zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 3,8 g = 76 % d.Th. vom Fp. 247 - 249°C.
Beisbiel 7
8-Brom-6-(o-chlornhenyl)-1-(N-äthoxycarbonylpiperaains)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
[0049] 4,6 g (0,01 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazino-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
werden in 100 ml Tetrahydrofuran mit 2 ml Chlorameisensäureäthylester 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Man dampft ein, gießt Wasser und Methylenchlorid hinzu, macht
mit Ammoniak alkalisch und chromatographiert den Rückstand aus der getrockneten Methylenchloridphase.
[0050] Ausbeute: 4,8 g = 91 % d.Th., Fp. 216 - 218°C.
Beispiel 8
1-(N-Formylpiperazino)-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
[0051] 4,6 g (0,01 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazino-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
werden in 100 ml Ameisensäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man gießt auf Eis,
macht mit 2 n Natronlauge alkalisch, nimmt die Formylverbindung in Methylenchlorid
auf und arbeitet wie unter Beispiel 6 auf.
[0052] Ausbeute: 3,9 g =80 % d.Th., Fp. 205 - 215°C.
[0053] Nach den vorstehend beschriebenen Methoden werden folgende Verbinduhgen der allgemeinen
Formel I erhalten:
Formulierungsbeispiele
[0054]
Herstellung:
[0055] Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen
wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C
getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit
Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher
Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker,
Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden
mit Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg
Herstellung:
[0056] Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke
granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt.
Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewichtverpreßt, die je 0,5 mg Wirkstoff
enthalten.
Herstellung:
[0057] Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene
und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht
vorgekühlte Formen gegossen.
Herstellung:
[0058] Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst
und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die
Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt.
Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 0,5
mg Wirkstoff.
1. Neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno [2,3e]1,4-diazepine
der allgemeinen Formel
in der
R1 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl-
oder Dialkylaminoalkylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Nitro oder
Halogen substituierten Phenylrest oder einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest oder den
Rest R4 - CO - ,
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
R3 Chlor oder Brom oder einen Alkylrest.und
R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 17 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl oder Pyridyl bedeuten.
2. Neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno [2,3e]1,4-diazepine
der allgemeinen Formel I, in der
R1 Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit'l - 3 Kohlenstoffatomen,
R2 Chlor und
R3 Brom bedeutet und ihre Säureadditionssalze.
3. Neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno [2,3e]1,4-diazepine
der allgemeinen Formel I, in der
R1 einen Phenyl- oder Pyridylrest,
R2 Chlor und
R3 Brom bedeutet.
4. Neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thienc [2,3e]1,4-diazepine
der allgemeinen Formel I, in der
R1 den Rest R4 - CO - ,
R2 Chlor,
R3 Brom und
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
5. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(hydroxyäthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(-2-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin.
7. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-(2-hydroxypropyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
8. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(2-hydroxyisopropyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin
und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
9. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepine
der allgemeinen Formel
in der
R1 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl-
oder Dialkylaminoalkylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Nitro oder
Halogen substituierten Phenylrest oder einen Pyridyloder Pyrimidinylrest oder den
Rest R4 - CO - ,
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
R3 Chlor oder Brom oder einen Alkylrest und
R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 17 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl oder Pyridyl bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit Piperazinen
der allgemeinen Formel
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder daß man
b) Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise dehydriert, oder daß
man
c) Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise acyliert und daß
man, sofern R1 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, die
so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in üblicher Weise
in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
10. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen
Formel I, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze, in Kombination mit üblichen
Hilf- und/oder Trägerstoffen.