Substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo (3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Abstract

 Die .Erfindung umfaßt neue substituierte 1 Piperazinyl-4H-s- triazolo [3,4c] thieno [2,3e] 1,4-diazepine der Formel

in der

R¹ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Nitro oder Halogen substituierten Phenylrest oder einen Pyridyloder Pyrimidinylrest oder den Rest R⁴- CO-,

R² Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,

R³ Chlor oder Brom oder einen Alkylrest und R' Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 17 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl oder Pyridyl bedeuten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Beansprucht werden auch die wasserlöslichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, in denen R¹ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet.
Die Verbindungen besitzen anxiolytische, sedierende, tranquilisierende und neuroleptische Eigenschaften.

Beschreibung

[0001] Die Erfindung betrifft neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepine der allgemeinen Formel

in der

R¹ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Nitro oder Halogen substituierten Phenylrest oder einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest oder den Rest R⁴ - CO -,

R² Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,

R³ Chlor oder Brom oder einen Alkylrest und

R Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 17 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit l - 2 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl oder Pyridyl bedeuten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln.

[0002] In der allgemeinen Formel I steht die Bezeichnung "Alkyl", soweit nicht anders vermerkt, auch in den AusdrUcken "Hydroxyalkyl" und "Halogenalkyl" für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen. Bei dem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 17 Kohlenstoffatomen (R⁴) sind'Reste mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt.

[0003] "Halogen" bezeichnet die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod.

[0004] Unter einem Dialkylaminoalkylrest soll der Dimethylaminomethyl-, Dimethylaminoäthyl-., Diäthylaminomethyl- oder Diäthylaminoäthylrest verstanden werden.

[0005] Der Substituent am Phenylring kann in o-, m- oder p-Stellung stehen.

[0006] Der Pyridylrest kann in 2-, 3- oder 4-Stellung mit dem Piperazin-Stickstoff verbunden sein.

[0007] Thieno-triazolo-diazepine sind als anxiolytisch, muskelrelaxierend und antikonvulsiv wirkend bekannt. Es handelt sich hierbei um solche Verbindungen, die am Triazoloring beispielsweise durch Alkyl (DT-OS 24 05 682), Cycloalkyl (DBP 24 35 041), einen Sauerstoff enthaltenden 5= oder 6-gliedrigen Ring (DT-AS 24 45 430) oder einen Stickstoff oder Schwefel enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen Ring (DT-OS 24 60 776) substituiert sind.

[0008] Die neuen Verbindungen weisen gegenüber den bekannten Stoffen verschiedene Vorteile auf:

So zeigen beispielsweise Verbindungen, bei denen R^l für einen niederen Alkylrest steht, insbesondere anxiolytische Eigenschaften. Sie können Salze bilden und sind als solche wasserlöslich.

[0009] Die ebenfalls in Salzform wasserlöslichen Verbindungen mit Hydroxyalkyl haben einen günstigen Einfluß auf das Schlaf-Wach-Verhalten an der Katze, wobei der SWS (slow wave sleep, Tiefschlaf) verlängert, aktiver und relaxierter Wachzustand verkürzt und die REM-Phasen (rapid eye movement) wenig vermehrt oder unverändert bleiben.

[0010] Derivate mit R¹ = Acyl und Heteroaryl zeigen neben der ausgeprägten tranquilisierenden und anxiolytischen Komponente auch gute Wirkung auf die Strafvermeidereaktion (active avoidance) bei Ratten, und zwar zeigen hier beide Wirkungsqualitäten zeitlich verschobene Maxima. Hierbei tritt zunächst die neuroleptische Eigenschaft und später erst die anxiolytische Eigenschaft in den Vordergrund.

[0011] Auch mit biochemischen Methoden erhält man Hinweise auf neuroleptische Eigenschaften der Acyl-piperazinyl-Verbindungen.

[0012] Verbindungen, in denen R¹ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, können zudem in stabile wasserlösliche Säureadditionssalze überführt werden, wodurch eine parenterale Verabreichung und dadurch eine Verwendung dieser Verbindungen als Kuzr- beziehungsweise Ultrakurznarkotica möglich wird.

[0013] Man kann die neuen Verbindungen erhalten

a) durch Umsetzung von Triazolo-thieno-diazepinen der allgemeinen Formel

in der R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit Piperazinen der allgemeinen Formel

in der R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, oder

b) durch Dehydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben.

[0014] Solche Verbindungen, in denen R¹ den Rest R⁴ - CO - bedeutet, können ferner erhalten werden durch

c) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der die Reste R und R³ die oben angegebene Bedeutung haben.

[0015] Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Piperazin der Formel III erfolgt entweder ohne Lösungsmittel oder in höher siedenden Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chlorkohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktionsdauer ist abhängig vom eingesetzten Ausgangsmaterial und kann wenige Minuten bis mehrere Stunden betragen.

[0016] Die Dehydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV . erfolgt unter Verwendung geeigneter Dehydrierungsmittel wie z.B.'von Halogenen oder auch von Verbindungen der höheren Oxydationsstufen des Chroms oder Mangans, beispielsweise eines Chromats, eines Bichromats oder eines Permanganats.

[0017] Als geeignete Lösungsmittel für die.Umsetzung mit einem Halogen seien Chlorkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid genannt. Die Oxydation mit den erwähnten Verbindungen des Chroms oder Mangans erfolgt in Lösungsmitteln wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Je nach Art des Oxydationsmittels liegt die Reaktionstemperatur im allgemeinen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

[0018] Bedeutet R¹ einen Alkylrest, so kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, in üblicher Weise alkyliert werden. Als Alkylierungsmittel dienen vorzugsweise Alkylhalogenide, Dialkylsulfate oder Ester der Toluolsulfonsäure; man verwendet hierbei Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder niedere Alkohole, man kann die Alkylierung jedoch auch ohne Zusatz eines Lösungsmittels durchführen.

[0019] Im Falle der Einführung eines Hydroxyalkylrestes empfiehlt sich die Umsetzung mit einem Alkylenoxyd.

[0020] Die Acylierung von Verbindungen der Formel I, in denen R¹ Wasserstoff bedeutet, mit einem Carbonsäurehalogenid beziehungsweise -anhydrid kann unter Verwendung eines Überschusses an Acylierungsmittel oder aber in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Dioxän, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Xylol erfolgen. In manchen Fällen hat sich der Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, beispielsweise von Pyridin, Triäthylamin, Pottasche oder Kaliumbicarbonat zum Abfangen der Säure als nützlich erwiesen. Reaktionstemperatur und Reaktionszeit können, je nach dem eingesetzten Ausgangsmaterial, in weiten Grenzen-variieren. So kann die Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels beziehungsweise des Acylierungsmittels liegen; die Reaktionszeit kann wenige Minuten bis mehrere Stunden betragen.

[0021] Solche Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen R¹ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, bilden stabile wasserlösliche Salze. Zur Salzbildung geeignet sind alle Säuren, die physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bilden wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure, Methan- oder Toluolsulfonsäure.

[0022] Nach den vorstehenden Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes, erhalten werden:

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-(p-chlorphenyl)-piperazixyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-phenyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo(3,4c]thieno(2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(o-tolyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(o-chlorphenyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(p-fluorphenyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4.c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-(2-hydroxyäthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-(o-nitrophenyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo(3,4c]thieno(2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-bromphenyl)-1-(N-phenyl-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-bromphenyl)-1-[N-(2-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(3-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo(3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(4-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-fluorphenyl)-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-methyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-äthyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-5-(o-chlorphenyl)-1-(N-isopropyl-piperazinyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-bromphenyl)-1-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(B-hydroxyisopropyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(B-chloräthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(B-dimethylaminoäthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(dimethylaminomethyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-N-formylpiperazino-4H-s-triazolo [3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

1-(N-Acetylpiperazino)-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

1-(N-Acetylpiperazino)-8-äthyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazalo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

1-(N-Acetylpiperazino)-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

1-(N-Acetylpiperazino)-8-brom-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

1-(N-Acetylpiperazino)-8-brom-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(γ-hydroxypropyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-5-(o-chlorphenyl)-1-(N-stearylpiperazino)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-1-(N-caproylpiperazino)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-benzoylpiperazino)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(p-fluorbenzoyl)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4c]-thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(o-methylbenzoyl)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(o-chlorbenzoyl)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(p-nitrobenzoyl)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-nicotinoyl-piperazino)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-picolinoyl-piperazino)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin,

1-(N-Äthoxycarbonyl-piperazino)-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin.

[0023] Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man durch Umsetzung von.Verbindungen der Formel

in der

_R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III-unter den bei a) angegebenen Bedingungen und anschließendem Austausch des Ring-Sauerstoff-Atoms durch ein Stickstoffatom, wie er z.B. in der deutschen Anmeldung P 25 31 678 beschrieben worden ist.

[0024] Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V können z.B. erhalten werden durch Umsetzung entsprechend substituierter 1-Halogen-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepine mit einem Piperazin oder durch Dehydrierung eines 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]5,6-dihydro- ; 1,4-diazepins, wie vorstehend beschrieben.

[0025] Die Endprodukte der allgemeinen Formel I weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf und können als Anxiolytikca, Tranquilizer, Sedativa und Neuroleptica eingesetzt werden. Die Hauptwirkung kann bei den einzelnen Verbindungen verschieden sein, so daß der Schwerpunkt einmal auf neuroleptischem, bei anderen Verbindungen auf schlafförderndem Gebiet usw. liegt.

[0026] Die neuen Verbindungen sind daher besonders geeignet zur Behebung psychomotorischer Erregungs- und Angstzustände, wie sie beispielsweise bei Schizophrenie auftreten, ferner zur Behandlung von Krampfzuständen und Schlafstörungen verschiedener Genese.

[0027] Als besonders wirksam haben sich solche Endprodukte der allgemeinen Formel I erwiesen, in denen R¹ Wasserstoff, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe, einen Phenyl- oder einen Pyridylrest oder den Rest R - CO - , R Chlor, R³ Brom und R⁴ Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

[0028] Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 0,05 bis 50, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis.

[0029] Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytica oder ß-Rezeptorenblocker zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

[0030] Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragee- überzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern'auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

[0031] Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

[0032] Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

[0033] Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem.man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

[0034] Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Beispiel 1

8-Hrom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(2-hydroxyäthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin

[0035] 0,07 Mol = 31 g 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin, 17 g (0,14 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und 800 ml Xylol werden 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt das Reaktionsgemisch noch warm über Kieselgur-Kohle ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man 28,5 g = 81 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 125 - 126°C (aus Essigester).

[0036] Die Base wird mit wenig Alkohol suspendiert und mit einem kleinen Überschuß alkoholischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Äther kristallisiert das gut wasserlösliche Hydrochlorid der Titelverbindung, Fp. 211 - 220°C (Zers.).

[0037] In analoger Weise erhält man aus der in heißem Alkohol gelösten Base durch Zusatz von 1 Mol Maleinsäure, Weinsäure beziehungsweise Methansulfonsäure die entsprechenden Salze in quantitativer Ausbeute.

[0038] Maleat: Fp. 201 - 202°C ;Tartrat: Fp. 228.- 229°C

[0039] Methansulfonat: Fp. 241 - 242°C

Beispiel ₂

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c] thieno[2,3e]1,4-diazepin

[0040] 0,01 Mol = 4,5 g 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin werden mit 0,02 Mol = ₁,₈ g Piperazin verrieben und 15 Minuten auf 160°C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wird die Methylenchloridschicht mit 100 ml 2 n Salzsäure extrahiert. Die Auszüge werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und das Reaktionsprodukt erneut in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man aus Essigester 3,8 g = 82 % d. Th. der gewünschten Verbindung vom Fp. 246 - 248°C. Mit alkoholischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid vom Fp. ₂4₀°_C (_Zers.).

Beispiel 3

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-methylpiperazinyl)-4H-s-triazolor[3.4c]thienof[2.3e].4-diazeoin

[0041] 4,6 g (0,01 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin werden in 200 ml Tetrahydrofuran mit 1,2 ml (0,02 Mol) Methyljodid 3 Stunden bei 40 - 50°C gerührt. Die Titelverbindung läßt sich säulenchromatographisch abtrennen.

[0042] Die Ausbeute beträgt 3 g = 63 % d.Th., Fp. 206 - 208°C. Das mit alkoholischer Salzsäure erhältliche Hydrochlorid hat einen Fp. von 210°C (Zers.).

Beispiel 4

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-N-(2-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazQlo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin

[0043] 0,04 Mol = 19 g 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo

[0044] [3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin werden mit.0,08 Mol = 13,4 g N-[Pyridyl-(2)]-piperazin und 150 ml Xylol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das ausgefallene N-[Pyridyl-(2)]-piperazin-Hydrobromid wird abgesaugt. Im Filträt befindet sich die Titelverbindung, die man nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Äthanol isoliert und reinigt.

[0045] Ausbeute: 13,2 g = 61 % d.Th., Fp. 215 - 216°C.

Beispiel 5

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-methylpiperazinyl)-4H-s-triazol[3.4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin

[0046] 3,5 ^g (0,075 Mol)1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoio [3,4c]thieno[2,3e]4,1-oxazepin werden mit 2 ml Methylpiperazin und 100 ml Xylol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und mit Isopropyläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 2,9 g = 80 % d. Th. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-methylpiperazinyl)-4H-s-triazolo[3,4c] thieno(2,3e]4,1-oxazepin vom Fp. 150 - 153°C.

[0047] 2,4 g (0,005 Mol) des Oxazepins werden mit 2u ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt auf 200 ml Eiswasser und macht unter Eiskühlung ammoniakalisch. Anschließend wird das Produkt in ; Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet und auf 30 ml eingedampft. Hierzu gibt man 2,5 ml Thionylchlorid und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 30 ml Methanol versetzt, das vorher mit Ammoniak gasättigt wurde. Man erhitzt 15 Minuten im Autoklaven auf 60°C, dampft das Methanol ab, nimmt in Methylenchlorid auf und wäscht die Salze mit Wasser aus. Aus der Methylenchloridphase erhält man die Dihydroverbindung, die ohne Reinigung mit 100 ml Aceton und 1 g pulverisiertem Kaliumpermanganat 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Man saugt den Braunstein ab und erhält schließlich aus dem Filtrat 1,2 g = 50 % d. Th. der Titelverbindung vom Fp. 206 - 208°C.

Beispiel 6

1-(N-Acetylpiperazino)-8-brom-5-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin

[0048] 4,6 g .(0,01 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazino-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin werden in 100 ml Essigsäureanhydrid 20 Minuten gerührt. Man gießt das Reaktionsgemisch auf Eis und macht mit Ammoniak alkalisch. Die Acetylverbindung wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase getrocknet und der Rückstand durch Ätherzugabe zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 3,8 g = 76 % d.Th. vom Fp. 247 - 249°C.

Beisbiel 7

8-Brom-6-(o-chlornhenyl)-1-(N-äthoxycarbonylpiperaains)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin

[0049] 4,6 g (0,01 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazino-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin werden in 100 ml Tetrahydrofuran mit 2 ml Chlorameisensäureäthylester 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft ein, gießt Wasser und Methylenchlorid hinzu, macht mit Ammoniak alkalisch und chromatographiert den Rückstand aus der getrockneten Methylenchloridphase.

[0050] Ausbeute: 4,8 g = 91 % d.Th., Fp. 216 - 218°C.

Beispiel 8

1-(N-Formylpiperazino)-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin

[0051] 4,6 g (0,01 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazino-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin werden in 100 ml Ameisensäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man gießt auf Eis, macht mit 2 n Natronlauge alkalisch, nimmt die Formylverbindung in Methylenchlorid auf und arbeitet wie unter Beispiel 6 auf.

[0052] Ausbeute: 3,9 g =80 % d.Th., Fp. 205 - 215°C.

[0053] Nach den vorstehend beschriebenen Methoden werden folgende Verbinduhgen der allgemeinen Formel I erhalten:

Formulierungsbeispiele

[0054] 

Herstellung:

[0055] Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg

Herstellung:

[0056] Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewichtverpreßt, die je 0,5 mg Wirkstoff enthalten.

Herstellung:

[0057] Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.

Herstellung:

[0058] Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 0,5 mg Wirkstoff.

Ansprüche

1. Neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno [2,3e]1,4-diazepine der allgemeinen Formel

in der

R¹ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Nitro oder Halogen substituierten Phenylrest oder einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest oder den Rest R⁴ - CO - ,

R² Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,

R³ Chlor oder Brom oder einen Alkylrest.und

R⁴ Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 17 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl oder Pyridyl bedeuten.

2. Neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno [2,3e]1,4-diazepine der allgemeinen Formel I, in der

R¹ Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit'l - 3 Kohlenstoffatomen,

R² Chlor und

R³ Brom bedeutet und ihre Säureadditionssalze.

3. Neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno [2,3e]1,4-diazepine der allgemeinen Formel I, in der

R¹ einen Phenyl- oder Pyridylrest,

R² Chlor und

R³ Brom bedeutet.

4. Neue substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thienc [2,3e]1,4-diazepine der allgemeinen Formel I, in der

R¹ den Rest R⁴ - CO - ,

R² Chlor,

R³ Brom und

R⁴ Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

5. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(hydroxyäthyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

6. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(-2-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin.

7. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-(2-hydroxypropyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

8. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(2-hydroxyisopropyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

9. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepine der allgemeinen Formel

in der

R¹ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Nitro oder Halogen substituierten Phenylrest oder einen Pyridyloder Pyrimidinylrest oder den Rest R^{4 -} CO - ,

_R² Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,

_R³ Chlor oder Brom oder einen Alkylrest und

R⁴ Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 17 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl oder Pyridyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit Piperazinen der allgemeinen Formel

in der R¹ die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder daß man

b) Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R¹, R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise dehydriert, oder daß man

c) Verbindungen der allgemeinen Formel

in der _R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise acyliert und daß man, sofern R¹ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in üblicher Weise in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

10. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze, in Kombination mit üblichen Hilf- und/oder Trägerstoffen.