Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Abstract

 Morpholinderivate der allgemeinen Formel

in der

R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe,

R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom,

R₃ ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und

R₄ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, und diese sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Verbindungen weisen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere jedoch antidepressive, antikonvulisive und/oder sedierend - muskelrelaxierende oder anxiolytische Wirkungen, und lassen sich durch Reduktion einer entsprechenden Nitroverbindung oder durch Abspaltung eines Schutzrestes nach an sich bekannten Methoden herstellen.

Beschreibung

[0001] Im Britischen Patent 1 260 886 wird unter anderem die Verbindung der Formel

beschrieben, welche eine Wirkung auf das Zentralnervensystem aufweist.

[0002] Es wurde nun gefunden, daß die neuen Morpholinderivate der allgemeinen Formel

in der

R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe

R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom,

R₃ ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und

R₄ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carbelkoxygruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nämlich bei einer größeren therapeutischen Breite eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere anti- .depressive, antikonvulsive und/oder sedierend-muskelrelaxierende oder anxiolytische Wirkungen.

[0003] Unter dem bei der Definition der Reste R₁ und R₂ erwähnten Ausdruck "Halogenatom" ist insbesondere ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, unter dem bei der Definition des Restes R₄ erwähnten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" und unter "Carbalkoxygruppe" eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

[0004] Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit vor allem die neuen Morpholinderivate der obigen allgemeinen Formel I, in der

R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methylgruppe,

R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,

R₃ ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe
und

R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorga- ; nischen und organischen Säuren, diese sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.

[0005] Für die bei der Definition des Restes R₄ erwähnten Bedeutungen kommt somit insbesondere die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbisopropoxy-, Carbopropoxy-, Phenyl- oder Benzylgruppe in Betracht.

[0006] Bevorzugte Morpholin-Derivate der vorliegenden Erfindung einejedoch die 2-Amino- und 4-Aminoverbindungen der obigen

nen Formel I. Besondere bevorzugte Verbindungen der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I sind hierbei diejenigen, in denen einer der Reste

R₁ oder R₂ in 3- oder 5-Stellung ein Bromatom

und der andere der Reste R₁ oder R₂ in 3- oder 5-Stellung ein Wasserstoff- oder Bromatom,

R₃ ein Wasserstoffatom und

R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Carbäthoxygruppe bedeuten.

[0007] Erfindungsgemäß werden die neuen Morpholinderivate der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren erhalten:

a) Reduktion einer Nitroverbindung der allgemeinen Formel

in der

R₁, R₂ und R₄ wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Äthylacetat, Eisessig oder Wasser/Salzsäure in Gegenwart eines Elektronendonators wie nascierender Wasserstoff, z.B. Zink/Salzsäure oder Eisen/ Schwefelsäure, wie katalytisch angeregter Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Palladium/Kohle oder Platin, oder mit Zinn-IIchlorid/Salzsäure oder Eisen-II-sulfat/Natronlauge bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Führt man die Reduktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II durch, in der R₁ und/oder R₂ ein Chlor- oder Bromatom und/oder R₄ die Benzylgruppe darstellt, so können diese Reste bei der Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff ganz oder teilweise während der Umsetzung durch Wasserstoffatome ersetzt werden.

b) Abspaltung einer Schutzgruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R₁ bis R₄ wie eingangs definiert sind und

Y eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie die Benzyl-, Formyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder Carbäthoxygruppe darstellt.

[0008] Stellt die Schutzgruppe Y eine Acyl- oder Kohlensäureestergruppe dar, so erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe hydrolytisch, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Isopropanol oder Dioxan/Wasser in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natronlauge, Kalilauge oder Ammoniak bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel III R₄ eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, so wird diese bei der Hydrolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt.

[0009] Stellt die Schutzgruppe Y eine Benzylgruppe dar, so erfolgt die Abspaltung dieser Schutzgruppe hydrogenolytisch, vorzugsweise' in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthylacetat oder Eisessig, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel oder Palladium/Kohle bei Temperaturen zwischen 0 und 100^oC, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C und bei einem Wasserstoffdruck von 1-7 Atmosphären. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel III R₁ und/oder R₂ ein Chlor- oder Bromatom und/oder R₄ die Benzylgruppe, so können diese bei der Hydrogenolyse jeweils durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden.

[0010] Eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ und R₄ wie eingangs definiert sind und R₁ und/oder R₂ ein Wasserstoffatom darstellen, kann anschließend gewünschtenfalls mittels Halogenierung in eine entsprechende Chlor- oder Bromverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden
und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ einen Aralkylrest wie die Benzylgruppe darstellt, kann anschließend mittels eines Halogen-ameisensäureesters in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine Carbalkoxygruppe darstellt, übergeführt werden und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine Carbalkoxygruppe darstellt, kann anschließend mittels Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der R₄ ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt werden.

[0011] Die anschließende Halogenierung wird beispielsweise mit Chlor, Brom, Sulfurylchlorid oder Tribromphenolbrom, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in 50-100%iger Essigsäure, in Chloro form oder in Methylenchlorid, oder mit Phenyljoddichlorid in Tetrahydrofuran und in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 50°C durchgeführt. Pro Mol einer eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel I, welche als Base oder auch als Salz, z.B. als Mono- oder Dihydrochlorid eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise ein Mol bzw. zwei Mol an Halogenierungsmittel oder auch ein Überschuß von beispielsweise bis zu 10 Mol, vorzugsweise jedoch ein Überschu bis zu 10 % des eingesetzten Halogenierungsmittels, verwendet.

[0012] Die anschließende, Umsetzung mit einem Halogen-ameisensäureeste z.B. mit Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisensäurepropylester oder Chlorameisensäureisopropylester, wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid, Toluol oder Tetra chloräthylen bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugswei jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.

[0013] Die anschließende Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart ein Säure wie Salzsäure oder einer Base wie Natronlauge oder Kalilauge zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Isopropanol oder Dioxan/ Wasser bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, vorzugsweise je doch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

[0014] Ferner können die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit ein oder zwei Äquivalenten der betreffendei Säure übergeführt werden. Hierbei haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.

[0015] Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erhält man nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Phenols mit ^! Epichlorhydrin in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhydroxid; ; das so erhaltene Epoxiderivat wird durch Umsetzung mit einem entsprechenden Amin und anschließende Cyclysierung mit Thionylchlorid in Dimethylformamid zu dem entsprechenden Morpholinderivat übergeführt.

[0016] Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Morpholinderivate der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere jedoch antidepressive, antikonvulsive und/oder sedierend-muskelrelaxierende oder anxiolytische Wirkungen.

[0017] Beispielsweise wurden die Verbindungen

A = 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid,

B = 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin- hydrochlorid,

C = 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid,

D = 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin-hydrochlorid und

E = 2-(2-Amino-5-brom-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopronyl- morpholin-dihydrochlorid

,im Vergleich zu

F = 2-(2-Äthoxy-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Die antidepressive Wirkung wurde am Modell des Antagonismus gegen die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie bei Mäusen (ASKEW, B. M., Life Sci. 2, 725, 1963) geprüft. Bei 20 - 26 g schweren männlichen Mäusen wurde durch 3 mg/kg Reserpin s.c. Hypothermie erzeugt. 17 Stunden später wurde die Körpertemperatur mittels eines elektrischen Schlundsondenthermometers gemessen. Anschließend wurden Gruppen von 6 - 10 Tieren die zu prüfenden Substanzen in der Dosis von 40 mg/kg p.o. verabreicht. Kontrollgruppen erhielten das Lösungsmittel (Aqua dest.). Die Körpertemperaturen wurden 1 - 4 Stunden nach Substanzverabreichung in stündlichem Abstand gemessen. Zur Auswertung wurden der maximale Wiederanstieg der Körpertemperatur der Substanzgruppe mit den Temperaturen der Kontrolltiergruppen verglichen und die Temperaturunterschiede mit dem MANN-WHITNEY-U-Test auf Signifikanz geprüft.

2. Die antikonvulsive Wirkung der zu prüfenden Substanzen wurde am Modell der Wirkung gegen den maximalen Elektrokrampf bei Mäusen (SWINYARD, E. A., BROWN, W. C., GOODMAN, L. A., J. Pharmacol. exp. Ther 106, 319, 1952) ermittelt. Dazu wurde bei 10 männlichen, 20-26 g schweren Mäusen ein Krampfzustand mit Wechselstrom (50 mA, 50 Hz, 0,2 sec Dauer) über mit physiologischer : Kochsalz-Lösung angefeuchtete, an den Kopf der Tiere gelegte Metallelektroden erzeugt, wobei das Ausbleiben der tonischen Extensorkomponente dieses Krampfes 150 Minuten nach Substanzgabe als antikonvulsive Wirkung gewertet wurde. ED₅₀-Werte wurden als Dosen mit 50%iger Krampfhemmung nach LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99, 1949) berechnet.

[0018] Die nachfolgende Tabelle enthält die Ergebnisse der Versuche 1 bis 4:

5. Die toxische Wirkung der zu prüfenden Substanzen wurde

a) als LD₅₀-Wert, als Dosis bei der 50 % der.Tiere nach einmaliger oraler Substanzverabreichung und 14-tägiger Nachbeobachtung starben, nach dem Verfahren von LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99, 1949) ermittelt. Hierbei wurden pro Dosis.5 weibliche und 5 männliche 20 - 26 g schwere Mäuse verwendet.

b) In orientierenden Toxizitätsprüfungen wurden 5 weiblichen 20-26 g schweren Mäusen die Substanzen mit 200, 500 oder 1 000 mg/kg oral verabreicht und die Tiere 24 Stunden nachbeobachtet:

[0019] Die erfindungsgemäß erhaltenen Morpholinderivate der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren eignen sich daher insbesondere zur Behandlung von Depressionen und von Angstzuständen und .lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Ampullen, Suspensionen oder Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis am Menschen beträgt hierbei zweekmäßigerweise 20 bis 50 mg.

[0020] Die'nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel A

1.2-Epoxy-3-(2-nitro-phenoxy)-propan

[0021] Eine Mischung von 318 g o-Nitrophenol, 304 g Epichlorhydrin und 160 g festem Kaliumhydroxid in 3 1 Wasser werden 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird die-Mischung 3 x mit je 1000 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigte Chloroform-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 500 ml Isopropanol aufgenommen. Nach Zusatz von 500 ml Petroläther tritt Kristallisation ein. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Schmelzpunkt: 45 - 47°C

eis iel B

4-Benzyl-2-(2-nitro-henoxy-methlen-moholin-hydrochlorid

[0022] j70 g 1,2-Epoxy-3-(2-nitro-phenoxy)-propan und 57,5 g Benzylamino- äthanol werden in 300 ml Chloroform gelöst. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird die Mischung 3 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Nach dieser Zeit wird in 300 ml Dimethylformamid gelöst und diese Lösung auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man unter Rühren tropfenweise 29,6 ml Thionylchlorid zu, rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend 16 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen wird in Eis/Natronlauge eingerührt, wobei darauf geachtet wird, daß der pH-Wert>7 bleibt. Es fällt ein schlecht filtrierbarer Niederschlag aus, der dreimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Nätriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über 1 kg Kieselgel säulenchromatographiert, wobei eine Mischung von Chloroform/Essigester = 4/1 als Elutionsmittel dient. Die vereinigten.Substanz enthaltenden Eluate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und diese Lösung mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Es tritt Kristallisation ein. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Isopropanol/Äther = 1/1 umkristallisiert. Schmelzpunkt: 206 - 208°C.

[0023] Analog den Beispielen A und B wurden folgende Verbindungen hergestellt:

4-tert.Butyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 175 - 177°C

4-Methyl-2-(4-nitro-phenoxy-methyien)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 216 - 218°C

4-Methyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schaum

4-Äthyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid .Schmelzpunkt: 240 - 242°C

4-Isopropyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 195 - 197°C

2-(4-Nitro-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin Schmelzpunkt: 105 - 107°C

4-tert.Butyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 201 - 203°C

4-Isopropyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 187 - 189°C

4-Benzyl-2-(5-methyl-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

Schmelzpunkt: 192 - 194°C

4-Benzyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 206 - 208°C

2-(4-Chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid

Schmelzpunkt: 208 - 210°C

4-Benzyl-2-(4-chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

Schmelzpunkt: 218 - 220°C

2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid

'Schmelzpunkt: 205 - 206°C

4-Benzyl-2-(2-chlor-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

Schmelzpunkt: 198 - 200°C

4-Benzyl-2-(5-methyl-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

Schmelzpunkt: 198 - 200°C

4-Benzyl-2-(3-methyl-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

Schmelzpunkt: 217 - 218°C

[0024] Die folgeden Verbindungen wurden durch Umsetzung der entsprechenden Benzylverbindung mit Carbäthoxychlorid (siehe Beispiel 6) hergestellt:

4-Carbäthoxy-2-(2-chlor-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schmelzpunkt: 106 - 108°C

4-Carbäthoxy-2-(4-chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schmelzpunkt: 91 - 93°C

4-Carbäthoxy-2-(3-methyl-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schmelzpunkt: 88 - 91°C

Beispiel C

3-(4-Acetamino-phenoxy)-1,2-evoxy-propan

[0025] Eine Mischung aus 178 g 4-Hydroxy-acetanilid, 166 g Epichlorhydrin und 52 g festem Natriumhydroxid in 1,2 1 Wasser wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der feste Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol kristallisiert.

[0026] Schmelzpunkt: 116 - 118°C.

Beispiel D

2-(4-Acetamino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin

[0027] 51 g 3-(4-Acetamino-phenoxy)-1,2-epoxy-propan und 37,8 g Benzylaminoäthanol werden in 250 ml Chloroform gelöst. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird die Mischung 3 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Nach dieser Zeit wird in 200 ml Dimethylformamid gelöst und diese Lösung auf 0° abgekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man unter Rühren tropfenweise 19,6 ml Thionylchlorid zu, rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 16 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen wird in Eis/Natronlauge eingerührt, wobei darauf geachtet wird, daß der pH-Wert > 7 bleibt. Es fällt ein schlecht filtrierbarer Niederschlag aus, der dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert wird. Die vereinigte Chloroform-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Troekne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über 800 g Kieselgel säulenchromatographiert, wobei Essigester als Elutionsmittel dient. Die ver- einigten Substanz enthaltenden Eluate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und durch Zusatz von Petroläther zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Petroläther gewaschen.
Schmelzpunkt: 120 - 122°C.

[0028] Analog den Beispielen C und D wurden folgende Substanzen hergestellt

2-(4-Acetamino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid Schaum

2-(2-Acetamino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin Öl

2-(2-Acetamino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin Öl

Beispiel 1

2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

[0029] 25 g 4-Benzyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid werden in 450 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 2 g 10%iger Palladiumkohle bei 5 at Druck und bei Raumtemperatur hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Nach Entfernen des Katalysators wird die Methanol-Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in heißem Äthanol gelöst und die Lösung mit ätherischer Salzsäure versetzt. Beim Stehenlassen tritt Kristallisation ein. Die Kristalle werden abgesaugt und mit einer Mischung aus Äthanol und Äther gewaschen.
Schmelzpunkt: 126 - 130°C.

Beispiel 2

2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-moroholin-hydrochlorid

[0030] 16 g 4-tert.Butyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid werden in 150 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 1 g 10%iger Palladiumkohle bei 5 at Druck und bei Raumtemperatur hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Nach Entfernen des Katalysators wird die Methanol-Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert.
Schmelzpunkt: 224 - 226°C (Zers.).

Beispiel 3

4-Äthoxycarbonyl-2-(4-amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-moroholin- hydrochlorid

[0031] 12 g 4-Äthoxycarbonyl-2-(2-chlor-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin werden in 200 ml Äthanol gelöst. Unter Kühlung mit Eis un unter Rühren tropft man 150 ml konz. Salzsäure zu und gibt danac unter weiterer Kühlung während 1,5 Stunden portionsweise 75 g Zinn-II-chlorid zu. Nach beendeter Zugabe gießt man auf Eis, ste mit 10 n Natronlauge alkalisch und extrahiert 3 mal mit je 200 m Chloroform. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasse gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trock eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und die Is propanol-Lösung mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Es tritt Kristallisation ein. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesa und mit Isopropanol gewaschen. Schmelzpunkt: 116 - 117°C (Zers.).

Beispiel 4

2-(2-Amino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid

[0032] 17 g 2-(2-Acetamino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin werden in 200.ml Äthanol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 5 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird zur Entfernung des Alkohols eingeengt, der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt; der Chloroformextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert, worauf 2-(2-Amino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid auskristallisiert; es wird abgesaugt mit wenig Isopropanol gewaschen und getrocknet.
Schmelzpunkt: 230 - 233°C (Zers.).

Beispiel 5

2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-mrpholin-hydrochlorid

[0033] 9 g 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid werden in 100 ml Eisessig gelöst. Unter Rühren tropft man hierzu eine Lösung von 3,7 ml Brom in 20 ml Eisessig. Nach beendeter Zugabe gießt man in Eiswasser, stellt mit 10 n Natronlauge alkalisch und extrahiert 3 mal mit je 200 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Der auskristallisierende Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol kristallisiert.
Schmelzpunkt: 207 - 209°C.

Beispiel 6

2-(2-Amino-3,5-dibrom-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-carbäthoxy- morpholin

[0034] 16 g 2-(2-Amino-3,5-dibrom-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-benzyl- morpholin werden in 350 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 5 ml Carbäthoxychlorid 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach ca. 15-stündigem Stehen bei Raumtemneratur im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Isopropanol verrieben, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 2-(2-Amino-3,5-dibrom-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-carbäthoxy-morpholin vom Schmelzpunkt 105 - 107°C erhalten wird.

Beispiel 7

2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

[0035] 9 g 4-Äthoxycarbonyl-2-(4-amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid werden in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zusatz von 10 g festem Natriumhydroxid wird 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und 100 ml Chloroform verteilt. Die wässrige Phase wird noch 2 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst. Die Lösung wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Der auskristallisierende Niederschlag wird abgesaugt undaus Äthanol kristallisiert.
Schmelzpunkt: 271 - 274°C.

Beispiel 8

2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin-hydrochlorid

[0036] Hergestellt aus 4-Methyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt: 179 - 182°C.

Beispiel 9

2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin-dihydrochlorid

[0037] Hergestellt aus 4-Methyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt: 262 - 265°C (Zers.).

Beispiel 10

2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-morpholin-dihydrochlorid

[0038] Hergestellt aus 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 1. Schmelzpunkt: 250 - 254°C.

Beispiel 11

4-Äthyl-2-(4-amino-henox-methlen)-morpholin-hdrochlorid

[0039] Hergestellt aus 4-Äthyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin- hydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2. Schmelzpunkt: 199 - 200°C.

Berspiel 12

a-o (-AinIno-onenoxy-methylen)-4isopropyl-morpholin-hydrocnlorio

[0040] Dergestellt aus 4-IsopropyI-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpho lin-hydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2, Schmelzpunkt: 179 - 181^oC.

Beispiel 13

2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-phenyI-moroholin-hydrochlorid.

[0041] Hergestellt aus 2-(4-Nitro-phenoxy-methyIen)-4-phenyI-morphoIin durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt: 210 - 215^oC (Zers.).

Beispiel 14

2- (4-Amino-phenoxy-methylen)-4-tert , butyI-morpholin-hydrochIoric

[0042] HergesteIIt aus 4-tert.ButyI-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpho-Iin-hydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2. Schmelzpunkt: 155 - 157^oC.

BeispieI 15

2- (2-Amino-phenoxy-tethylen)-4-is opropyI-morpholin-hydro ch lorid

[0043] Hergestellt aus 4-Isopropy1-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpho-Iin-hydrochIorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2. Schmelzpunkt.

Beispiel 16

2-(2-Amino-5-methyI-phenoxy-methylen)-morpholin

[0044] Hergestellt aus 4-BenzyI-2-(5-methyl-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt: 108 110°C.

Beispiel 17

2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-benzyI-morpholin-dihy drochIorid

[0045] HergesteIIt aus 4-BenzyI-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin- hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chIorid analog Beispiel 3. Schmelzpunkt: 248 - 253^oC.

BeispieI 18

2- (2-Amino-4-chlor-phenoxy-methyIen)-4-is opropy I-morpholin-dihydrochIorid

[0046] 'Hergestellt aus 2-(4-Chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl- morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chIorid analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt: 248 - 252°C.

Beispiel 19

2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzy1-morpholin-hydrochlorid

[0047] Hergestellt aus 4-Benzyr1-2-(4-chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholihydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beisle1 3.

Beispiel h0

2-(2-Am; o-4-chI phenoxy-methylen)-4-carbäthoxy morpholin

[0048] HergestoIIt aus 4-Ca thoxy-2- (4-chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpho-, n durch Redukt mit Zinn-II-chlorid analog BeispieI 3. Schmelpunkt: 110 - 112^o Schmel ounkt: 110 - 112

Beispie 21

2-(4-A: no-2-chlor-phenoxy-meth n)-4-isopropyl-morpholin- hydrochorid

[0049] Herges ;ieIIt aus 2-(2-Chlor-4-nitro-p.ory-methylen)-4-isopropy1- morphejin-hydrochIorid durch Reduktion Zinn-II-chlorid_ana- log Be:spieI 3.

Beipiel 22

2-4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzy1-mor lin-hydrochlo- rid

[0050] Forgestellt aus 4-Benzy1-2-(2-chlor-4-nitro-phenoxy- y1en)-morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-ch-analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt: 229 _- 230°C.

Beispiel 23

2-(2-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid

[0051] Hergestellt aus 4-Benzy1-2-(5-methy1-2-nitro-phenoxy-methylen)-morphoIin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt: 191 - 193^oC.

Beispiel 24

2-(4-Amino-3-methyl-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid

[0052] Hergestellt aus 4-Benzyl-2-(3-methyl-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt: 172 - 175°C.

Beispiel 25

2-(4-Amino-3-methyl-phenoxy-methylen)-4-carbäthoxy-morpholin- hydrochlorid

[0053] Hergestellt aus 4-Carbäthoxy-2-(3-methy1-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt: 195 - 198^oC (Zers.).

Beispiel 26

2-(2-Amino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid

[0054] Hergestellt aus 2-(2-Acetamino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-benzyl- morpholin und Natronlauge analog Beispiel 4.
Schmelzpunkt: 242 - 248°C (Zers.).

Beispiel 27

2-(4-Amino-phenaxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid

[0055] Hergestellt aus 2-(4-Acetamino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin und Natronlauge analog Beispiel 4.

[0056] Schaum.

Beispiel 28

2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy1-morpholin-hydrochlorid

[0057] Hergestellt aus 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin- hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 211 - 213°C (Zers.).

Beispiel 29

2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin-hydro- .chlorid

[0058] Hergestellt aus 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin- hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 207 - 209°C.

Beispiel 30

2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-isopropy1-morpholin- hydrochlorid

[0059] Hergestellt aus 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.

[0060] Schmelzpunkt: 178 - 180°C.

Beispiel 31

2-(4Amino-3,5 dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

[0061] Hergestellt aus 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.

[0062] Schmelzpunkt: 183 - 185°C.

Beispiel 32

2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid

[0063] Hergestellt aus 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morphclin- dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.

[0064] Schmelzpunkt: 234 - 236°C

Beispiel 33

2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin- hydrochlorid

[0065] Hergestellt aus 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin- lin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 228 - 230°C (Zers.).

Beispiel 34

2-(2-Amino-3,5-dibrom=phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin- ydrochlorid

[0066] Hergestellt aus 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-is opropyl-morpho: hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 115 - 117°C (Zers.).

Beispiel 35

4-Äthy1-2-(2-amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydro chlorid

[0067] Hergestellt aus 4-Äthyl-2-(2-amino-phenoxy-methylen)-morpholin- hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 255 - 257°C.

Beispiel 36

2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydr chlorid

[0068] Hergestellt aus 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.

[0069] Schmelzpunkt: 220 - 225°C.

Beispiel 37

2- (2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin- hydrochlorid

[0070] Hergestellt aus 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.

[0071] Schmelzpunkt: 243 - 245°C (Zers.).

Beispiel 38

2-(2-Amino-5-brom-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihy drochlorid

[0072] Hergestellt aus 2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl. morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.

[0073] Schmelzpunkt: 225 - 228°C (Zers.).

Beispiel 39

2-(2-Amino-5-brom-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin- hydrochlorid

[0074] Hergestellt aus 2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzyl- morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.

[0075] Schmelzpunkt: 235 - 237°C.

Beispiel 40

2-(2-Amino-5-brom-4-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin

[0076] Hergestellt aus 2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.

[0077] Schmelzpunkt: 130 - 132°C.

Beispiel 41

2-(4-Amino-5-brom-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid

[0078] Hergestellt aus 2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzyl- morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.

[0079] Schmelzpunkt: 182 - 185°C.

Beispiel 42

2-(4-Amino-5-brom-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid

[0080] Hergestellt aus 2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl- morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.

[0081] Schaum, Strukturbeweis durch NMR-Spektrum. Lösungsmittel CDCl₃/ CD₃OD:

Beispiel 43

2-(4-Amino-5-brom-2-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

[0082] Hergestellt aus 2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.

[0083] Schmelzpunkt: 220 - 22₃°_C.

Beispiel 44

2-(2-Amino-3-brom-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin- hydrochlorid

[0084] Hergestellt aus 2-(2-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-benzyl- morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.

[0085] Schmelzpunkt: 223 - 226°C.

Beispiel 45

2- (2-Amino-3-brom-5-methy1-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

[0086] Hergestellt aus 2-(2-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-morpholin- hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.

[0087] Schmelzpunkt: 225 - 227^oC.

Beispiel 46

2-(2-Amino-3-brom-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid

[0088] Hergestellt aus 2-(2-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-isopropyl- morpholin und Brom analog Beispiel 5.

[0089] Schmelzpunkt: 205 - 207°C.

Beispiel 47

2-(4-Amino-3-brom-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid

[0090] Hergestellt aus 2-(4-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-benzyl- morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 241 - 243°C (Zers.),

Beispiel 48

2-(2-Amino-3,5-aibrom-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid

[0091] Hergestellt aus 2-(2-Amino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-benzyl- morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 122 - 125°C.

Beispiel 49

2-(2-Amino-3,5-dibrom-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihdrochlorid

[0092] Hergestellt aus 2-(2-Amino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl- morpholin-dihydrochlorid und Rrom analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 110 - 114°C.

Beispiel 50

2-(2-Amino-4-ehlor-phenoxy-methylen)-morpholin-dihydrochlorid

[0093] Hergestellt aus 2-(2-Amino-4-op;or-phenoxy-methylen)-4-carbäthoxy- morpholin und Natriumhydroxid analog Beispiel 7.

[0094] Schmelzpunkt: 247 - 251°C.

Beispiel A

Tabletten zu 50 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

Zusammensetzung:

[0095] 

Bes chreibung:

[0096] 

Tab lettengewicht: 200 mg

Durchmesser: 8 mm, rund, biplan, beidseitige Facette, einseitige Teilkerbe

Herstellung:

[0097] wlirkstoff, CaHPO₄, Milchzucker und Maisstärke werden mit der wäßrigen PVP=Lösung gleichmäßig befeuchtet. Dann wird die Masse durch 2 ma-Maschenweite gesiebt, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getroeknet und erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite). Nach Zumischen des Schmiermittels wird die Mischung auf einer Tablettiermas ehine verpreßt.

Beispiel B

Dragees zu 20 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

1 Drageekern enthält:

[0098] 

Beschreibung:

[0099] Kerndurchmesser: 6 mm, rund, bikonvex, 5 mm Wölbungsradius

ernherstellung:

[0100] Erfolgt analog Beispiel A.

Dragierung:

[0101] Erfolgt im Dragierkessel mit einer gebräuchlichen Zucker-Dragiersuspension und anschließender Polierung.

[0102] Drageegewicht: 130 mg.

Beispiel C

Kapseln zu 25 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin- hydrochlorid

1 Kapsel enthält:

[0103] 

Herstellung:

[0104] Wirkstoff und Hilfsstoffe werden durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und anschließend gut miteinander vermischt. Abfüllung in Hartgelatine-Kapseln der Größe 4.

[0105] Das Füllgewicht wird laufend überprüft.

[0106] Kapselfüllung: 150 mg

Beispiel D

Saft mit 25 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin- hydrochlorid pro 15 ml (1 Eßlöffel)

100 ml Saft enthalten:

[0107] 

Herstellungsverfahren:

[0108] Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst. Nach Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.

15 ml Saft enthalten 25 mg Wirksubstanz

Beispiel E

Ampullen zu 10 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

[0109] 

Herstellungsbeschreibung:

[0110] Zu einem geeichten Ansatzgefäß aus indifferentem Material wird die Hauptmenge des N₂-gesättigten Ampullenwassers vorgelegt und nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz und das Natriumchlorid unter Rühren und ständiger N₂-Begasung gelöst. Danach wird mit dem restlichen Ampullenwasser bis zur Eichmarke aufgefüllt und durch Membranfilter sterilfiltriert. Die Abfüllung erfolgt unter Vor- und Nachbegasung mit N₂ in gereinigte und sterilisierte 1 ml-Ampullen aus braunem Glas.

Beispiel F

Suppositorien zu 50 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

1 Zäpfchen enthält:

[0111] 

Herstellungsbeschreibung:

[0112] In die aus Suppositorienmasse bereitete und auf ca. 40°C temperierte Schmelze wird der gemahlene Wirkstoff unter Rühren eingearbeitet und gleichmäßig verteilt. Die fertige Suppositorienmasse wird bei laufendem Rührwerk in vorgekühlte Formen gegossen; nach dem völligen Erstarren werden die Zäpfchen der Form entnommen.

[0113] Zäpfchengewicht: 1,7 g.

Ansprüche

1. Neue Morpholinderivate der allgemeinen Formel

in der

R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe,

R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom,

: R₃ ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und

R₄ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

2. Neue Morpholinderivate der obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch.1, in der

R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methylgruppe,

R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,

R₃ ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und

R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit .anorganischen und organischen Säuren.

3. Neue 2-Amino- und 4-Amino-phenoxy-methylen-morpholinderivate der obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der einer der Reste R₁ oder R₂ in 3- oder 5-Stellung ein Bromatom und der andere der Reste R₁ oder R₂ in 3- oder 5-Stellung ein Wasserstoff- oder Bromatom,

R₃ ein Wasserstoffatom und

R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Carbäthoxygruppe bedeuten,und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

4. 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenox^y-methylen)-morpholin und dessen Säureadditionssalze.

5. 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin und dessen Säureadditionssalze.

6. 2-(4-Amino-3,5-dib rom-phenoxy-methylen)-morpholin und dessen Säureadditionssalze.

7. 2-(2-Amino-3,5-dib rom-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin und dessen Säureadditionssalze.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels.

10. Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel

in der

R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe,

R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom,

R₃ ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und

R₄ ein Wasserstoffatom,eine niedere Alkylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, diePhenyl- oder Benzylgruppe bedeuten,sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzez. mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel

in der

R₁, R₂ und R₄ wie eingangs definiert sind, reduziert wird oder

b) von einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R₁ bis R₄ wie eingangs definiert sind und

Y eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie die Benzyl-, Formyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder Carbäthoxygruppe darstellt, ein Schutzrest hydrolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird und gewünschtenfalls eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Forme1 I, in der R₃ und R₄ wie eingangs definiert sind und R₁ und/oder R₂ ein Wasserstoffatom darstellen, anschließend mittels Halogenierung in eine entsprechende Chlor- oder Bromverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird,

und/oder eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ einen Aralkylrest wie die Benzylgruppe darstellt, anschließend mittels eines Halogen-ameisensäureesters in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine Carbalkoxygruppe darstellt, übergeführt wird

und/oder eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine Carbalkoxygruppe darstellt, anschließend mittels Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt wird

und/oder eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt wird.