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(11) | EP 0 000 710 A1 |
| (12) | EUROPÄISCHE PATENTANMELDUNG |
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| (54) | Prostaglandin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| (57) Die vorliegende Erfindung betrifft Prostaglandin - Analoga der allgemeinen Formel
in welcher für die Teilstrukturen steht, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung worin man ein Aldehyd der allgemeinen Formel mit einem Phosphonester umsetzt. Ihre Verwendung als Arzneimittel zur Beeinflussung hormonaler Reaktionen. |
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft neue Prostaglandin-Analoga, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
[0003] Die physiologischen Wirkungen von Prostaglandinen sind jedoch sowohl in vitro als auch im Säuretierorganismus von kurzer Dauer, da sie schnell in pharmakologisch unwirksame Metabolite umgewandelt werden. Darüber hinaus ist es nachteilig, daß die Prostaglandine neben der gewünschten Wirkung gleichzeitig eine Reihe von unerwünschten physiologischen Nebenwirkungen besitzen, die ihre Verwendung als Arzneimittel stark einschränken.
[0004] Die Erfindung betrifft neue Prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel (I)
in welcher
für die Teilstrukturen
steht.
R1 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest steht,
R2 für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest oder Aralkylrest stehen, wobei einer der Substituenten immer Wasserstoff ist wenn der andere für Aralkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls aubstituierten Alkylrest oder Aralkylrest steht,
m für die Zahlen O bis 8 steht,
n für die Zahlen 2 bis 6 steht,
A für Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, N-disubstituiertes Carbamoyl steht und,
falls R1 Wasserstoff bedeutet, auch deren physiologisch verträgliche Salze. Die Schreibweise
bedeutet, dass die Substituenten R2 und OH in a- oder β-Position stehen können;
[0005] die Schreibweise ..... bedeutet, dass die Substituenten α-ständig, die Schreibweise ― bedeutet, dass die Substituenten β-ständig angeordnet sind.
[0006] Die neuen Prostaglandin-Analoga können sowohl als Enantionere, Entatiomerenpaare und Diastereomerenpaare vorliegen.
[0007] Es wurde gefunden, dass man Prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel (I) erhält, wenn man gemäß den Reaktionsschema (I) einen Aldehyd der allgemeinen Formel (11)
in welcher
R6 für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Arylrest steht, mit einem Phosphonester
der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R7 für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest steht,
A' für Cyano, Alkoxycarbonyl oder M-disubstituiertes Carbamoyl steht und
R3, R4, R5 und m die oben angegebene Bedeutung haben,
zu einem α, β-ungesättigten Keton der Formel (IV)
in welcher
R3, R4, R5, R6, a und A' die oben genannte Bedeutung haben,
[0008] in Anwesenheit einer Base umsetzt und auschließend das α,β-ungesättigte Keton (IV) mit einem komplexen Metallborhydrid oder gegebenenfalls mit einer metallorganischen Alkylverbindung zu einem Allylalkohol der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R2, R3, R4, R5, R6, m und A' die oben aufgeführte Bedeutung haben,
umsetzt, diesen durch Abspaltung der Gruppe CO-R6 in ein Diol (VI) überführt, gegebenenfalls Schutzgruppen einführt und das so erhaltene Lacton der allgemeinen Formel (VII)
in welcher.
R8 für einen Organosilyl - oder Ätherrest steht, R2' R3, R4, R5, A' und m die obige Bedeutung haben,
zu einem Lactol der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R2, R3, R4, R5, R8, A'.und m die obige Bedeutung haben,
reduzier und das so erhaltene Lactol mit einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R9 für einen Arylrest,
X für ein Halogen und
n für eine Zah zwischen 2 und 6 stehen,
[0009] in Anwesenheit einer Base zu einer Säure der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R2, R3, R4, R5, R8, A, m und n die obige Bedeutung haben,
umsetzt und anschließend für den Fall, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
steht, mit einer Säure gemäß dem Reaktionschema I die eingeführten Schutzgruppen, gegebenenfalls unter Veresterung, wieder abspaltet und so Verbindungen mit der allgemeinen Formel (Ia) erhält,
oder gemäß dem Reaktionsschema II für den Fall, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
steht, (X) zum Keton der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
R2, R3, R4, R5, R8, A, m und n die obige Bedeutung haben,
oxidiert und anschließend die Schutzgruppen, gegebenenfalls unter Veresterung abspaltet und so Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) erhält,
oder gemäß dem Reaktionsschema II für den Fall, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
steht, die Verbindung (Ib) oder (XI) mit einer Säure umsetzt und so die Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) erhält,
oder gemäß dem Reaktionaschnaa II für den Fall, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
steht, die Verbindung (Ib) mit einer Base umsetzt und so die Verbindung der allgemeinen Formel (Id) erhält.
Reaktionsschema I
Reaktionsschema II
[0012]
* bedeutet Auswahl aus der römisch bezifferten allgemeinen Formel Entsprechend dem Reaktionsschema I wird in der ersten Stufe den Verfahrene ein Aldehyd der allgemeinen Formel (II) mit einem Phoaphonester der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart einer Base umgesetzt.
[0013] Die als Ausgangsatoffe verwendeten Aldehyde (II) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
(J.Am.Chem.Soc. 1969, Bd.91, Seite 5675,
J.Am.Chem.Soc. 1970, Bd.92, Seite 397,
J.Am.Chem.Soc. 1971, Bd.93, Seite 1491).
[0014] In der Formel (II) steht R, vorzugsweise für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl und vorzugsweise für Aryl, insbesondere Phenyl und p-Diphenyl. Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt:
2-oxa-3-oxo-6-formyl-7-(acetyloxy-bicyclo[3,3,0]octan,
2-Oxa-3-oxo-6-formyl-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan,
2-Oxa-3-oxo-6-formyl-7-(benzoyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan.
[0015] Die weiterhin als Ausgangestoffe verwendeten Phosphonester der allgemeinen Formel (III) sind bislang noch nicht bekannt, können aber nach grundsätzlich bekannten Verfahren hergestellt werden.
(J.Am Chem.Soc. 1966, Rd. 88, Seite 1966).
[0016] In der Formel (III) stehen vorzugsweise
R3, R4 und R5 für Wasserstoff, Benzyl und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
R7 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, m vorzugsweise für eine Zahl von O bis 6.
[0017] In der Gruppierung A' kann die Alkoxycarbonylgruppe einen C1-C8 Alkoxyrest besitzen, der auch verzweigt sein kann.
[0018] Vorzugsweise seien genannt:
Verzweigte C3 bis C5-Alkoxyreste, insbesondere der tert - Butyloxyrest und der iso-Propyloxyrest.
[0019] Weitelrhin kann in der Gruppierung A' das N-disubstituierte Carbamoyl am Stickstoff durch gegebenenfalls verzweigte Al= kylgruppen von I bis 8 Kohlenstoffatonen, vorzugsweise von 1-5 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, substituiert sein. Diese as N befindlichen Substituenten können auch, ge= gebenenfalls über weitere Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden. Vorzugsweise seien genannt:
Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Cyclohexylimin.
[0021] Beispielsweise seien folgende Verbindungen, die der allgemeinen Formel (III) entsprechen, genannt:
10-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-decanphorphonsäuredimethylester,
10-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-3-methyl-decanphosphonsäuredime- thylester,
10-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-3,3-dimethyl-decanphosphonsäure- dimethylester,
6-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-hexanphosphonsäuredimethylester,
6-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-3-methyl-hexanphosphonsäuredime- thylester,
6-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-3,3-dimethylhexanphosphonsäure- dimethylester,
6-iso-Propyloxycarbonyl-2-oxo-hexanphosphonsäuredimethylester,
6-iso-Propyloxycarbonyl-3,3-dimethyl-2-oxo-hexanphosphonsäure= dimethylester,
8-Cyano-2-oxo-octanphosphonsäuredimethylester,
7-Cyano-2-oxo-haptanphoaphonaRUrediwethyleeter,
7-Cyano-3-methyl-2-oxo-heptanphosphonsäuredimethylester,
7-Cyano-3,3-dimethyl-2-oxo-heptanphosphonsäuredimethylester,
b-Cyano-2-oxo-hexanphosphonsäuredimethylester,
6-Cyano-3-methyl-2-oxo-hexanphosphonsäuredimethylester,
6-Cyano-3,3-dimethyl-2-oxo-hexanphosphonsäuredimethylester,
5-Cyano-2-oxo-pentanphosphonsäuredimethylester,
5-Cyano-3-athyl-2-oxo-pentanphosphonsäuredimethylester,
5-Cyano-3,3-dimethyl-2-oxo-pentanphosphonsäuredimethylester,
5-Cyano-2-oxo-hexanphosphonsäuredimethylester,
4-Cyano-2-oxo-butanphosphonsäuredimethylester,
8-Piperidinocarbonyl-2-oxo-octanphosphonsäuredimethylester,
8-Piperidinocarbonyl-3-methyl-2-oxo-octanphosphonsäuredime- thyleater,
8-Piperidinocarbonyl-3,3-dimethyl-2-oxo-octanphosphonsäure- dimethylester,
4 -Piperidinocarbonyl-2-oxo-butanphosphonsäuredimethylester,
4-Piperidinocarbonyl-3,3-dimethyl-2-oxo-butanphosphonsäure- dinethylenter,
8-Dimethylaminocarbonyl-2-oxo-octanphosphonsäuredimethylester,
4-Dimethylaminocarbonyl-2-oxo-butanphosphonsäuredimethylester,
4-Dimethylaminocarbonyl-3,3-dimethyl-2-oxo-butanphosphonsäure- dimethylester,
4-(4-Methyl-.- 3-piperideinocarbonyl)-2-oxo-butanphosphonsäure- dimethylester,
4-Pyrrolidinocarbonyl-2-oxo-butanphosphonsäuredimethylester,
4-Morpholinocarbony1-2-oxo-butanphosphonsäuredimethylester
[0022] Als gegebenenfalls verwendete Base eignen sich metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder tert-Butyllithium, vorzugsweise n-Butyllithium oder Metallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Calciumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, Alkoxide wie Natriummethylat, Kaliummethylat, Natrium-tert-butylat, Kalium-tert-butylat, vorzugsweise Natrium-oder Kalium-tert-butylat oder Metallamide wie Natriumamid, Kaliumamid, vorzugsweise Natriumamid oder auch Diazabicycloalkene wie 1, 5-Diazabicyclo [4,3, 0] non-5-en, 1,8-Diazabicyclo. [5, 4 ,0]undec-7-en, 1 , 5-Diazabicyclo[4 ,4 ,O]dec-5-en, 1 , 8-Diazabicyclo[5 ,3 ,O]dec-7-en, vorzugsweise 1,5-Diazabicyclo-[4 ,3 ,0] non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,O]undec-7-en (DBU ) .
[0023] Das erfindungagemäße Verfahren wird in der ersten Stufe in Gegenwart eines für die Reaktionspartner inerten Lösungsmittels durchgeführt. Die Wahl den Lösungsmittels hängt von der gegen benenfalls verwendeten Base ab. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Aether wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, Nitrile wie Acetonitril oder Propionitril, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder heterocy. clische Verbindungen wie N-Methylpyrrolidon oder Phosphor säure-Derivate wie Hexamethytphosphoräuretriamid.
[0024] Dae erfindungegemäße Verfahren wird in der ersten Stufe im Temperaturbereich -20°C und +50°C, vorzugsweise +15°C und 30°C durchgeführt.
[0025] Im allgemeinen setzt man 1 Mol der Verbindung (II) mit 1,0 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,05 bis 1,3 Mol des Phosphonesters (III), der vorher mit 1,0 bis 1,2 Mol, vorzugsweise 1,05 bis 1,15 Mol Base umgesetzt wurde, um.
[0026] Die Reaktionszeit ist von der Temperatur abhängig und liegt im allgemeinen zwischen einer halben Stunde und 3 Stunden. Im allgemeinen wird das beschriebene Verfahren unter Normal druck durchgeführt.
[0027] Entsprechend dem Reaktioneschema in der zweiten Stufe des Yerfahreus das erha tone α,β-ungesättigte Keton der allgemeinen Formel (IV) mit einen komplexen Metallborhydrid umgesetzt. Als komplexe Metallborhydride eignen sich Metall borhydride wie Natriumborhydrid, vorzugsweise 2inkborhydrid oder auch Metallorganylborhydride wie Lithium-tris-isoamyls borhydrid, Lithium-perhydro-9b-boraphenalylhydrid, Lithium-9-tert-butyl-9-borabicyclo [3,3,1] nonylhydrid, Lithium diisom pinocamphonyl-tort-butylborhydrid, Lithium-2-thexyl-4,8-dimethyl-2-borbicyclo [3,3,1] nonylhydrid, Kalium-tris-mek-butyl= borhydrid (Kalfumselectrid
[0028] Die Reaktion wird in Gegenwart eines für die Reaktionspartner inerten Lösungsmittels durchgeführt. Die Wahl des Lösunges mittels ist abhängig vom Reduktionsmittel. Als Lösungsmittel eignen sish beispielsweise Aether wie Diathyläther, Tetrahyz drofuran oder Dimothoxy-äthan oder Kohleawaserstoffe wie Toluol oder auch Gemische der infrage kommenden Lösungsmittel.
[0030] Im allgemeinen setzt man 1 Mol der Verbindung (IV) mit mindestens 1 Hydridäquivare des Reduktionsmittels um.Ein überschuß schadet nicht.
[0031] Beim Einsatz von Zinkborhydrid ist es nicht erforderlich, des Reduktionsmittel als solches einzusetzen. Es genügt, Zinkborhydrid aus Natriumborhydrie und Zinkohlorid herzustellen und diese das Reduktionsmittel enthaltene Lösung als solche ein zusetzen.
[0032] Die Reaktionszeit ist vor des Temperatur abhängig und liegt im allgemeinen zwischen und 20 Stunden.
[0033] Reduziert man das α,β-ungeslttigte Keton der allgemeinen Formel (IV) mit Metallborhydriden wie Natriumborhydrid oder vorzugsweise mit Zinkborhydrid so erhält man Diastereomerengemische, die gegebenenfalls durch Chromatographie aufgetrennt werden können.
[0034] Reduziert man das Keton (IV) mit Metallborhydriden wie Lithium-tris- isoamy 1 borhydrid, Lithiumperhydre-9b-boraphenalyl- hydrid, Lithium-9-tert-butyl-9-borabicyclo[3,3,1]nonylhydrid Lithium-diisopinocamphonyl-tert-butylborhydrid, Lithium-2-thexyl-4,8-dimethyl-2-borbicyclo [3,3,1] nonylhydrid oder Kaliumselectrid, so kann gegebenenfalls auf die Diastereomerentrennung, beispielsweise durch Chromatographie verzichtet werden, da vorwiegend bis nahezu ausschlieβlich nur ein Diastereomeres entsteht.
[0035] In eine Verfahrenavariante wird das a,ß-ungesättigte Keton der allgemeinen Formel (IV) mit einer metellorganischen A1= kylverbinduug umgesetzt.
[0036] Als metallorganische Alkylverbindungen eignen sich Grignard-Verbindungen mit einen Alkylrest von 1 bis 6 Kohlenstoffetom men, vorzugsweise mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Lithiumalkylverbindungen mit einen Alkylrest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
[0037] Insbesondere seien genannt:
Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumjodid, Methyllithium, Aethylmagnesiumbromid.
[0038] Die Reaktion wird in Gegenwart eines für die Reaktionspartner Inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyathan oder Gemisch der infrage kommendon Losungs mittel.
[0040] Im allgemeinen setzt man 1 Mol der Verbindung (IV) mit 1,0 bis 3 Mol der metellorganischen Alkylverbindung, vorzugsweise mit 1,0 bis 2 Mol um. Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 1 bis 2 Stunden.
[0041] Das bei den Alkylierungen a,ß-ungesättigter Ketone der allgemeinen Formel (IV) mit metallorganischen Alkylverbindungen wie Methylmagnesoumjodid anfallende Diastereomerengemisch läßt sich gegebenenfalls durch Chromatographie auftrennen.
[0042] Entsprechend dem Reaktionsschema I wird in einer dritten Stufe des Verfahrens der Allylalkohc der allgemeinen Formel (V) mit Alkalihydroxiden oder Alkalicarbonaten in Wasser oder Alkoholen, vorzugsweise mit Alkallcarbonaten in Alkoholen umgesetzt. Als Alkalicarbonate elgnen sich beispielsweise Kalium-oder Natriumcarbonat insbesordere Kaliumcarbonat. Als Alkohole eignen sich vorzugsweise sorche mit einem geradkettigen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomer. insbesondere Methanol und Äthanol.
[0043] Das erfindungsgemäbe Verfahren wird in der dritten Stufe im Temperaturbereieh von 0°C und 50°C, vorzugsweise von 20°C und 30°C durchgeführt. Die Renktionszeit ist von der Temperatur abhängig und liegt im allgemeinen swiechen einer Stunde und drei Stunden.
[0044] Im allgemeinen setzt man 1 mol des Allylalkohole der allgemmeinen Formel (V) mit 1.0 bis 1,2 Mol Alkalicarbonat, vors zugsweise mit 1,0 bis 1.1 Mol. um.
[0045] Tn einer vierten Stufe des erfindungegemäßen Verfahrens führt man gegebenenfalls Schutsgruppen entsprechend dem Reaktionsscheua I in das Diol der milgemeinen Formel (VI) ein. Zur Einführung von Schutsgruppen eignen nich acyclische wie cyclische Enolather, beispielsweise Eihydropyran und Asthyla vinyläther, insbesondere Eihydropyran
[0046] Als Verdünnungamittel kommen alle inerten organischen Lösungse mittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise ohlorierte Kohn lenwasserstoffe wie Hethylenohlorid, Chloroform und Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan.
[0047] Als Katalysatoren kommen alle üblichen Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure.
[0048] Die Reaktionstemperaturen können über einen größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 0°C und 50°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 30°C.
[0049] IM allgemeinen setzt Man, 1 Mol des Diols (VI) mit mindestens 2 M0 1 Enoläther um. Ein Uoberechuß schadet nicht.
[0050] In einer Verfahrensvariante wird das Diol der allgemeinen Formel (VI) mit Trialkylsilylhalogeniden in Anwesenheit eines Säurobinderns ungesezt.
[0051] Als Trialkylsilylhalogenide eignen sich Trimethylchlorsilan und tert-Butyl-dimethyl-chlorsilan, vorzugsweise tert-Butyl-dimethyl-chlorsilan.
[0052] Als Säurobinder können alle übliohen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische tertiäre Amine und aromatische N-Heterocyclen. Als besonders geeignet sei Imidazol genannt.
[0053] Als Lösungamittel eignen sich beispielsweise aliphatische Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, insbesondere Dimethylformamid.
[0054] Die Temperaturen liegen zwitschen 10°C und 80°C, vorzuqsweise zwishben 20°C und 50°C. Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 6 und 24 Stunden.
[0055] Bei der Durchführung des erfindungagenmäben Verfahrens setzt man 1 Mol des Diole (VI)
mit 2,4 bis 3,0 Mol
[0057] In einer vierten Stufe des eefindungegenmaben verfahrena rodaz ziert man gemäß Reaktionsschema
der allgeme. Formel (VII) mit Alkali-alkoxy-hvw- uminaten beispielsa weise Natrium-bis-(2-mothoxy-athox
Natrium-äthoxy-bis-(2-methoxy-
[0058] Ein besonders geeignetes Reduktionem atdas Natrium-bie-(2-methoxy-äthoxy)-dihydridosiuminet verdünnunasmittel eignet sich Toluol. Die Reaktionstemperaturen liegen zwiachen, -78°C und -40° C, vorzugsweise zwische 18°Cund -70°C. D10 Reaktionszeit hängt von der Reaktiontemparatur ab und liegt zwischen vier und zehn Stunden. to gemelnen setzt man 1 Mol des Lactons (VII) mit mindesteus einem däquivaient des Reduktionsmittels um. Ein
schadet nicht.
[0059] In einer fünften Stufe des erfindungegenBen Verfahrene wird entsprechend dem Reektionssobent les actol nder allgemein nen Formel (VIII) mit einem Phoeph jassiz der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart einar Bess ingeuetzt
[0060] Die als Ausganstoffe verwendeter onspnanluasalse sind bes kennt (J.An. Chem.Soo. 1969 Bo 1675
[0062] Beispielsweise seien folgende senannt
3-Carboxy-propyl-tripbenylphospr
t-Carbouy-bntyl-triphenylphosp
5-Corboxy-pentyl-triphonylphosp
4-Carbozy-butyl-triphenylphosprd
[0063] Als gegebenenfalls verwendete Base eignen sich Alkalihydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, Atkali-bis-(trialkylsilyl)amide wie Natrium-bis-(trialkyl- silyl)-amide mit einet Alkyl von 1-4 Kohlenstoffatoren, ins= besondere Natriur-bia-(trirethylsilyl)-arid.
[0064] Die Wahl des Lüsungsrittels hflngt von der gegebenenfells vers wendeten Base ab. Verwendet san Allcali-bis-(trialkylsilyl)-amide als Base, so führt man die Reaktion in einar inerten Lösungsmittel wie Aether, beispielsweise Dläthyläther, Tetra. hydrofuran, Dialkoxyäthan, insbesondere Direthoxyüthan durch. Die Reaktionsterperatur liegt in eiaer Temperaturbereich von O°C und 40°C, vorzugsweise von 5°C und 30°C.
[0065] Die Reaktionszeit ist von dem Temperaturbereich abbJiaaig und liegt im allgereinen zwischen einer Stunde und 4 Stunden,
[0066] Verwendet man Alkalihydrid als Base, so fuhrt ran die Reaktion in Diamthylsuliozid als Ltisunasrittel durch. Steht in der alls gemeinen Formel (VIII) A' für tert-Hutosyoarboayl, se tritt gesebenanfalla Itydrolyse Zur Carboxygruppe ein.
[0067] Die Reaktionatemperatur liegt zunüobst in einer Teaperatur= bereich zwisohen 30°C und 90°C, vorzugsweise von 60°C und 70°C-(Herateilung des Natriursalzes dea Dimethylaulfoxida) und an* sohließead in einem Temperaturbereioh zwiaohen 10°C und 40*C, vorzu&ewoine 15'C und 25°C. Die lioaktionazeit ist von der Temperatur abhängig und liegt iM allgereinen Swiaoben einer Stunde und zwei Stunden.
[0068] Im allasaainen setst man 1 Mol des Laotols (VIII) mit 1,0 bia 3,0 Mol, vorxugaweise 1,3 bis 2,8 Mol eines Phoaphonium* salzez der allgeraiarnForrei-(IX) uni das zunacha mit 2,0 bis 6,0 Mol, vorzugaweiae 2,6 bia 5,6 Mol Base mmgeaetzt wurde.
[0069] In einer sechsten Stufe des erfindungegemaßen Veriahrens wird entspreohead des Renktidneuche» I die Verbindung der allgen meinen Formel (X) mit einer Säure behandelt.
[0070] Als Säuren eignen sich niedere allphatisohe Mono- und Dicarbonsiurcn oder auch niedere alinhatische Hydroxy-tri-carboneäuren. Belspieleweiee seien genannt:
[0071] Essigehure, Propionsäure, Oxalaüure, Zitronensäure. Vortugtm veise verwendet aan EeigeKure. Die Reaktion wird in eines organischen Lösungsmittel in Gegenwert von waaaer durchgeführt. Es eignen eich eolohe Loeungemittel, die mit Waaser misohbar und gegenüber den einaeae'Csten Säuren inert sind. Es seien beispielsweise genannt:
[0073] Als Lösungsmittel eignen sioh auch gegebenenfelle die rervescj deten sauren, beispielsveiae.Basisa8nre. Vorsusaweiae werden Gemische aus Waaaer, niederer aliphatisoher Säure und orga niechem Lösungsmittel verwendet. Als Lösungemittel eignen sioh weiter niedere Alkohole wie Methanol, Aethaaol, Propanol, vorzugsweise Methanol.
[0074] Die Zussmteneettung des Gomisoches ist nicht kritisch, die Yetw bindung (X) soll jedoch darin löslich sein. Zweckmäßig verwons det man einen größeren Ueberaohuß an Säure. Die Temperatur liegt zwischen +20eC und +60eC, vorzugaweiae bei +30°C bis +55'C. Die Reaktionadauer iat von der Temperatur abhängig usd liegt zwischen 2 und 10 Stunden.
[0075] Als neue wirttatoffo gemäß Reaktionnache» I selon beispielhait genannt:
(SZ, 9a, Ilα, 13E, 1Sa)-9,11,15-Trihydroxy-23-tert-butoxy= carbonyl-2!,22,23-trt-hoao-pro<ta-5,n-dlen-1-sKure,
(5Z,9of, 11α, 13E, 15a)-9,11,15-Trihydroxy-16-wethyl-23-tert-butoxy-carbonyt-21) ,.:2,2-tri-hooo-proeta-5, n-dien-t-sKure, (5Z, 9a, 11a, 13E, 15a)-9,11,15-Trihydroxy-!6,l6-dimethyl-23-tert-butoxycarbonyl-21,22,23-tri-hoxo-proatH-5,n-dien-t-rhure,
(5Z, 9a, 11α, 13E, 15α)-9-11,15-lrihydrozy-19-tert-butozycar= bonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-shure,
(5Z, 9a, 11a, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxy-15-β-wethyl-79-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-t-aäure,
(52, 9a, 11a, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydraxy-16-methyl-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(52, 9a, 11a, 13E; 15α)-9,11,15-Trihydrozy-16,16-diwethyl-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-diea-1-saure,
(5Z, 9a, 11α, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxy-19-iso-propory= carbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z. 9α, 11α, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxy-16,16-dinethyl-19-iso-propoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 9a, 11a, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydrozy-19-öarbozy-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(57., 9α, 11a, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydrosy-16,16-dinethyl-19- cerbosy-20-nor-proeta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 9a, 11α, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydrory-21-cyano-2.1-hoio- prosta-5,13-dien-1-süure,
(5Z, 9a, 11a, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxy-15ß-rethyl-21-oyano-21-homo-prosta-5,13-dien-1-eäure,
(5Z, 9α; 11α, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxy-20-oyano-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 9a, lla, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydrozy-16-wethyl-20-cyano- proeta-5,13-dian-1-säure,
(5Z,9α,11α, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydrozy-16,16-dimethyl-20-cyano-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 9a, lla, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydro:y-19-oyano-20-nor- prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 9a, lla, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxr-16-methyl-19-oyano-20-nor-prosta-5,13-diene-1-säure,
(5z, 9a, 11α, 13E, 15a)-9, 11,15-Tribydroxy-16,16-dimethyl-19-cyano-20-nor-prosta-5,13-dlen-1-säure,
(5Z. 9a, 11α, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxy-18-cyano-19,20-,. dt-uor-prosta-5,13-dlen-1-saure,
(5Z, 9α, 11α, 13E, 15α)-9.11.15-Trihydroxy-16-äthyl-18-cyano-19,20-di-nor-prosta-5,13-dien-1-saure,.
(5Z, 9α, 11α, 13E:, 15α)-9, 11 ,15-Trithydroxy-16, 16-disethyl-18-cyano-19,20-di-nor-proeta-5,13-dien-i-eaure.,
(5Z, 9a, lla, 13E. 15α-9,11,15-Trihydroxy-18-cyano-20-nor- prosta-5,13-dien-1-Saure,
(5z, 9α, 11α, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxy-17-cyano-18, 19,20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 9α, 11α. 13E, 15α)-(),11,1r)-Trihydroxy-21-piporidinocarbozz nyl-21-homo-proata-5,13-dien-1-säure,
(5z 9α, 11α, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxy-15β-mcthyl-21-pipe= ridinocnrbonyi-21-homo-prosta-5, 13-dien-1-shure,
(5z., 9a, 11a, 13E, 15α)-9, 11 ,15-Trihydroxy-16-methyl-21-pipe= ridinocarbonyl-21-homo-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 9α, 11α, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-21-piperidinocarbonyl-21-homo-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 9α, 11α, 13E, 15α)-9,11-15-Trihydroxy-17-piperidinocarbox nyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(SZ, 9α, 11α, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-17-piperidinocarbonyl-18,19-20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1-säure, (5Z, 9α, 11α, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxy-21-dimethyl-amino. carhonyl-21-homo-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 9α,11α, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxy-17-dimethylaminocarbonyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 9α, 11α ,13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-17-dimethylaminocarbonyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1- säure,
(52. 9α. 11α. 13E. 15α)-9,11,15-Trihydroxy-17-(4-methyl-Δ'- piperideinocarbonyl) -18,19,20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1-säure, (5Z, 9a, 11α, 13E. 15a)-9,11,15-Trihydroxy-17-pyrrolidino- carbonyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(57, 9α, 11α, 13E, 15α)-9, 11, 15-Trihydroxy-17-morpholinocarbonyl-18,19, 20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
[0076] ihre 15ß-Diastereomeron beziehungeweise nach bekannten Ver= fahren hergestellen entsprechenden Ester.
[0077] Entsprechend dem Reaktionaschema 11 wird in einer weiteren Stufe des erfindungagemaβen Verfahrens eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit sechswertigen Chrom oxidiert.
[0078] Ein geeignetes Oxidationsmittel ist das Jonen-Reagens, das heißt angesäuerte Chromsaure (Journal of the Chemical Society 1947, Seite 39). Als Verdünnungsmittel eignet sich Aceton. Zweckabβig setzt man 1 Mol der Verbindung mit der stöchiomez trisch berechneten Menge beziehungsweise mit einem bis zu Ueberachuβ an Oxidationsmittel um. Die Reaktions= temperaturen liegen zwischen -70°C und + 20°C, zweckmäßig bei -20°C bis 0°C.
[0079] Ebenso geeignet für die obige Reaktion ist das Collins-Rea= gens, das heiβt Chromtrioxid in Pyridin (Tetrahedron·Latters 1968, Seite 3363). Als Verdünnungsmittel eignet sich Methylen= chlorid. Zweckmäßig setzt man 1 Mol der Verbindung mit dem 5- bis 10-fachen Heberschuβ. vorzugsweise mit dem 6- bis 8- fachen Ueberschuß der
[0080] Oxidation einer sekundären Hydroxylgruppe an Oxidationsmittel um. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20°C bis +30°C, vorzugsweise zwischen -10°C bis +10°C.
[0081] In einer weiteren Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird entsprechend Reaktionsschema II die Verbindung der allgemein nen Formel (XI) mit einer Säure behandelt.
[0082] Als Säuren eignen sich niedere aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren oder auch niedere aliphatische Hydroxy-tricarbon- säuren;beispielsweise seien genannt:
Essigsaure Propionsaure, Oxalsaure. Zitronensäure. Vorzugs= weise verwendet man Essigsaure. Uie Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser durchge= fuhrt. Es eignen sich solche Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar und gegenuber den eingesetzten Säuren inert sind.
[0083] Es seien beispielsweise genannt:
Tetrahydrofuran oder Dioxan. Als Lösungsmittel eignen sich auch gegebenenfalls die verwendeten Säuren, beispielsweise Essigsaure. Vorzugsweise werden Gemische aus Wasser, niederer aliphatischer Saure und organischem Lösungsmittel verwendet.
[0084] Als Lösungsmittel eignen sich wetter niedere Alkohole wie Methanol, Aethonol, Propanol, vorzugsweise Methanol.
[0085] Uie Zusammensetzung des Gemisches ist nicht kritisch, die Verbindung (XI) soll Jedoch darin löslich sein. Zweckmäßig verwendet man einen gröβeren Ueberschuβ an Säure. Die Temperatur liegt zwischen +20°C bis +60°C, vorzugsweise bei +30°C bis +55°C. Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhangig und liegt zwischen 2 bis 10 Stunden.
[0086] Als neue erhaltene Wirkstoffe gamäβ Reaktionsschema II seien beispielhaft genannt:
(5Z,11α,13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-23-tert-butoxyoarbonyl-21,22,23-tri-homo-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11, 15-dihydroxy-19-methyl-23-tert-but- oxy-carbonyl-21,22,23-tri-homo-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z,11α, 13E, 15α)-9-0xo-11, 15-dihydroxy-16,16-dimethyl-23-tert-butoxy-carbonyl-21,22,23-tri-homo-prosta-5,13-dien-1-säure
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-19-tert-butoxy-carbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxe-11,15-dihydroxy-15β-methyl-19-tert-butoxy-carbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16-methyl-19-tert-butoxy-carbonyl-20-ner-prosta-5, 13-dien-1-säura
(5Z, lla, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-19-tert-butoxy-corbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-19-iso-propoxycarbo- nyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, lla, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-19-iso-oropoxycarbonyl =2o-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-19-carboxy-20-nor- prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, lla, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-19-carboxy-20-nor-presta-5, 13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11, 15-dihydroxy-21-oyano-21-homo- prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-15β-methyl-21-oyano-21-homo-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydrozy-20-cyano-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16-methyl-20-cyano- prosto-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-20-cyano-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy·19-cyano-20-nor- prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, lla, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16-methyl-19-cyano-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-19-cyano-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, lla, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-18-cyano-19,20-di- nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E,15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16-ärthyl-18-cyano-19,20-di-nor-prosta-1,13-dion-1-säure,
(5Z, 11α,13E, 15α)-9-Oro-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-18-cyano-19,20-d1-nor-prosta-5.13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-18-cyano-20-nor- prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-17-cyano-18,19,20-tri-nor-prosta-5,13-dien-l-säure,
(5Z,11α, 13E, 15α)-9-0xo-11,15-dihydroxy-21-piperidinocarbonyl-21-homo-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-15β-methyl-21-piperidinocarbonyl-21-homo-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16-methyl-21-piperi- dinocarbonyl-21-homo-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-21-piperidinocarbonyl-21-homo-prosta-5.13-dien-1-säure.
(5Z, 11α, 13E, 15α,)-9-Oxo-11-,15-dihydroxy-17-piperidinocarbo- nyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α,)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-. 17-piperidinocarbonyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-21-dimethylaminocarbonyl-21-homo-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-17-dimethylaminocarbonyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-17-dimethylaminocarbonyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1- säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-17-(4-methyl-Δs- piperideinocarbonyl)-18,19,20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-0xo-11,15-hydroxy-17-pyrrolidinocarbo- nyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
(5Z, 11α 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-17-morpholinocar- bonyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,13-dien-1-säure,
[0087] ihre 15ß-Diastereomeren beziehungsweise die nach bekannten Verfahren hergestellten entsprechenden Ester.
[0088] In einer weiteren Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird entsprechend Reaktionsschema II die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) mit einer Säure behandelt.
[0089] Als Säuren eignen sich anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäura, Phosphorsäure, vorsugsweise sei genannt Salssäure, organische Säuren wie Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure.
[0090] Als Verdünnungsalttel kommen solche Lösungsmittel infrage, die mit Wasser mischber sind und gegenüber den eingesetzten Säuren stabil sind. Es seien beispielsweise genannt: Tetrahydrofuran oder Dioxan.
[0091] Als Losungsmittel eignen sich weiter niedere Alkohole wie Methanol, Aethanol, vorzugsweise Methanol, die bei Abwesenheit von Wasser gegebenenfalls die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) liefern.
[0092] Die Zusammensetzung des Gemisches ist nicht kritisch, jedoch soll die Verbindung (Ib) darin löslich sein.
[0093] Uie verwendete Säuremenge richtet sich nach dem pH-Bereich. Der pH-Dereich soll 1 bis 3,5 - vorzugsweise 1,5 bis 2 betra= gen. Die Temperatur liegt zwischen +10°C und +35°C, vorzugs= weise zwischen +20°C und +30°C. Die Reaktionadauer ist von der Temperatur und dem pH abhängig und liegt zwischen 3 Stunden und 4 Tagen.
[0094] Weiterhin lassen sich nach einer Verfahrensvariante Verbindun= gen der allgemeinen Formel (Ic) direkt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) gemäß Reaktionsschema II durch Dehand= lung mit Säuren horstellen.
[0095] Als neue gemäß Reaktionsschema II erhaltene Wirkstoffe seien beispielhaft genannt:
(5Z,13E,15α)-9-Oxo-15-hydroxy-23-tert-butoxycarbonyl-21,22,23-tri-homo-prosta-5 ,10,13-trien-1-säure,
(5Z,13E,15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16-methyl-23-tert-butoxycarbonyl-21,22,23-tri-homo-prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z,13E,15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16,16-dimethyl-23-tert-butoxycarbonyl-21,22,23-tri-homo-prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z,13E,15α)-9-Oxo-15-hydroxy-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor- prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-15β-methyl-19-tert-butoxycarbo= nyl-20-nor-prosta-5, 10, 13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16-methyl-19-tert-butoxycarbo= nyl-20-nor-prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16,16-dimethyl-19-tert-butoxy= carbonyl-20-nor-prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-19=iso-propoxycarbonyl-20-nor- prosta-5, 10, 13-trien-1-säure, .
(5Z, 13E:, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16,16-dimethyl-19-iso-prop= oxycarbonyl)-20-nor-prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-19-carboxy-20-nor-prosta-5,10, 13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16,16-dimethyl-19-carboxy-20-nor-prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-21-cyano-21-homo-prosta-5,10, 13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-15β-methyl-21-cyano-21-homo- prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-20-cyano-prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z., 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16-methyl-20-cyano-prosta-5,10,1 trien-1-säure.
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-13-hydroxy-16,16-dimethyl-20-cyane-prosta-5,70,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-19-cyano-20-nor-prosta-5,10,13- trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16-methyl-19-cyano-20-nor- prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16,16-dimethyl-19-cyano-20-nor-prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-18-cyano-19,20-di-nor-prosta-5,10,15-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16-äthyl-18-cyano-19,20-di- nor-prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16,16-dimethyl-18-cyano-19,20-di-nor-prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-0xo-15-hydroxy-18-cyano-20-nor-proata-5,10, 13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-0xo-15-hydroxy-17-cyano-18,19,20-tri-nor-pro= sta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-0zo-15-hydrozy-2l-piparidinocarbonyl-21-homo- proata-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-15ß-methyl-21-piperidinocarbos nyl-21-homo-proata-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16-methyl-21-piperidino-carbonyl-21-homo-proata-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16,16-dimethyl-21-piperidinos carbonyl-21-homo-proata-5,10,13-trien-1-säura,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hdroxy-17-piperidinocarbonyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,10,13-trien-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16,16-dimethyl-17-piperidino- carbonyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,10,13-trien-1-säure
(SZ, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-21-dimethylaminocarbonyl-21- homo-proata-5,10,13-trien-1-säure,
(SZ, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-17-dimethylaminooarbonyl-18 ,19, 20-tri-nor-prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, I5α)-9-0xo-15-bydroxy-16,16-dimethy1-17-dimethy1= aninocarbonyl-18,19,20-tri-nor-proata-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-0xo-15-hydroxy-17-(4-methyl- △3-piperideinos carbonyl)-18,19,20-tri-nor-prosta-5,10,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-17pyrrolidinocarbonyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,10,13-trien-1-saure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-17-morpholinocarbonyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,10,13-trien-1-säure,
[0096] ihre 15ß-Diastereomeren beziehungsweise die naoh bekannten Verfahren hergestellten entsprechendea Ester.
[0097] Entsprechend dem Reaktionsschema II erhält man in einer weiteren Stufe des erfindungsgenβen Verfahrens die Verbindungen der allgemeinen Formel (1d) wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) mit Baseu behandelt.
[0098] Als Basen eignen sich beispielsweise Alkali und Erdalkalihy= droxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, vorzugsweise Kaliumhydroxid, Alkali und Erdalkalialkoholate wie Natriummethylat, Natduräthylat, Kalium-tert-butylat, Hagneslumäthylat, vorzuqsweise Natriummethylat, aliphatische und cycloaliphatische Amine und Amidine wie Triäthylamin und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0] undec-7-en (DBU), vorzugsweise DBU.
[0099] Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durohgeführt, Als Lösungesmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedrige ali= phatieche Alkohole, ineborondere Methanol und Aethanol.
[0101] Die verwendete Bassenmengo richtet sich nach dem pH-Dereioh. Der pli-Bereich liegt bei 7 bis 12, vorzugsweise bei 9 bis 11. Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur und vom pH abhängig und liegt zwischen 1 und 5 Stunden.
[0102] Als neue Wirkstotte erhalten gemuβ Roaktionsschema II seien bei= spielbait genannt:
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-19-tert-butoxyoarbonyl-20-nor- prosta-5,8,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-15-methyl-19-tert-butoxycarbonyl--20-nor-prosta-5,8,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-16,16-dimethyl-19-cyano-20-nor-prosta-5,8,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-18-cyano-19,20-dinor-prosta-5 , 8,13-tr i en-1-säure ;
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-21-piperidinocarbonyl-21- homo-prosta-5,8,13-trien-1-säure,
(5Z. 13E. 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-17-piperidinocarbonyl-18, 19,20-tri-nor-prosta-5, 8, 13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-17-(4-methyl-△3 -piperideino- carbonyl)-18,19,20-tri- nor-prosta-5,8,13-trien-1-säure,
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-17-morpholinocarbonyl-18,19,20-tri-nor-prosta-5,8,13-trien-1-säure,
[0103] ihre 15ß-Disatereomeren beziehungsweise die nach bekannten Ver = fahren hergestellten entsprechenden Ester.
[0104] Die erfindungsgenhßen neuen Prostaglandin-Analoga der allgemeinen Formel (I) haben im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen differenzierte pharmakologische Wirkungen. Sie sind wertvolle Pharmaka, da sie in der Wirkung apezifischer sind, das heißt, ein engeres biologisches Spektrum besitzen geringere unerwUnschte Nebenwirkungen verursachen, in der erwünschten Wirkung länger anhalten.
[0105] Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung von Asthma, zur Herabsetzung einer übermäßigen Magensaftsekretion, als Blutdrucksenker, Antithrombotika oder als Diuretika, als Arzneimittel zur Einleitung von Geburten oder auch als Kontraceptiva zur An= wendung beim Menschen als auch zur Brunstsynchronisation bei verschiedenen Tierarten, beispielsweise Pferden, Rindern. oder Schweinen, schließlich auch zur Beeinflussung der Arteriosklerose.
[0106] Die neuen erfindungsgeäßen Verbindungen können je nach Ver= wendungsart beispielsweise intravenöe, intramuskulär, subku. tan, oral, intravaginal verabreicht werden. Als Zubereitungsform kommen die üblichen galenisehen Applikationsformen infrage, beispielsweise Infusions- oder Injektionslösungen, Tabletten, Cremes, Emulsionen, Supposi= torien oder Aerosole.
[0107] Die neuen errindungegemäßen Verbindungen können als freie Sburen, als Ester oder in Form ihrer physiologisch unbedenk= lichen anorganschen odor organischen Salze angewendet wer= den.
[0108] Als Salzo kommen beispielaweise infrage:
Alkalisalze, Trihthylammonium-, Benzy lammonium-, Morpholin-, Triathanolemin-Salze.
Beisplel 1
[0109] 2-Oxa-3-oxo-6-(7-tert-butoxycnrbonyl-3-oxo-hepten-1-yl)-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicyclof [3, 3, 0] octan
[0110] Zu 33,2 Gewichtsteilsn 6-tert-Butoxycarbonyl-2-oxo-hexan- phosphonsauredimethylester in 1000 Volurenteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran läßt man unter Inertgas 42,1 Volumenteile Butyllithium (2,2-molare Lösung in Hexan)bei 25°C einfließen. Man rührt 15 Min. und gibt darauf 29,0 Gewichtsteile (+) 3-Oxe-3-oxo-6-formyl-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicyclo [3, 3, 2] octan in 430 Volumenteilen wasserfreiem Dimethoxyäthan zu, rührt 1 Stunde bei 25°C, neutralisiert mit Essigsäure, dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt in Chloroform auf, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lö= sung und gesättigter wäßriger Netriimchlorid-Lösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Cyclohexan und Aceton (2:1) chromatographiert. Man erhält 28,7 Gewichtsteile 2-Oxa-;-oxo-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3-oxo-hepten-1-yl )-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicyclo[3, 3, 0] octan.
[0112] Massenspektrum: m/s = 278 (M+―C4H8 und
1H-NMR (CDCl3 ) :δ6,18 (Dublett), 6,60 (Dublett), 6,78 (Dublett) und 1,43 (Singulett) ppm. - 31 -
Beispiels 2-31
[0113] Man setzt 1 Mol eines aldehyde der allgemeinen Formel (II) mit 1,05 bis 1,3 Mol eines Phosphonesters der allgemeinen Formel (III), der vorher mit 1,05 bis 1,15 Mol einer Base, gegebenenfalls Butyllithium versetzt wurde, in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise um und erhält die in Tabelle 1 aufgeführten Reaktionsprodukte.
Beispiel 32
2-oxa-3-oxo-6-(9-piperidinocarbonyl-3-oxo-nonen-1-yl)-7-(p-phenyl-benzoyloxy)-bicyclo [3,3,0]octan
[0115] Eine Lösung von 110 Gewichtsteilen 8-Piperidinocarbonyl-2-oxo- octanphosphonsäuredimethylester in 1340 Volumenteilen wasserfreiem Dimethoxyäthan wird bei 0 bis +5°C unter Inertgas mit 34,7 Gewichtsteilen Kalium-tert-butylat versetzt, anschließend 15 Minuten bei 20°C gerührt und dann bei 15 bis 20°C mit einer Suspensioa von 93,5 Gewiohtateilen (∓) 6-Formyl-7-P-phenyIbeon- zoyloxy-3-oxo-2-ex<-bioyolo[3,3,o]oetan in 800 Volumenteilen wasserfreien Dimethoxyäthan versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 25°C, varaetzt aneohließend dae Renktionagenisch unter Küblunlt mit 40 Volurrenteilen Eisessig, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum bei 40°C, nimmt den Abdampfrückstand in Chloroform auf, saugt vom Niederschlag ab, wäscht das Filtrat nacheinander mit gesättigter Natriuahydrogenearbonatlösung und halbtesät* tigter Natriumehloridlösung, trocknet die organieche Phase mit Natriumaulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Abdampfrückstund wird mit Aether featasrieben, abteaaugt, mit Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält 106 Gewichtateile (Ausbeute 70% der Theorine 2-0xa-3-oxo-6-(9-piperidinooarbo= nyl-3-oxo-nonen-1-yl)-7-(p-phenylbenzoyloxy-bioyclo [3,3,0]― octan.
1H-NMR (CDCl,)δ. 6,17 (Dublett), 6,59 (Dublett), 6,82 (Dublett) und 3,2 - 3,7 (Multiplett) ppm.
IR (KBr) ν = 1770, 1720, 1690, 1630, 970 cm-1
Beispiel 33
2-0sa-J-oxo-6-(5-piperidlno-carbonyl-J-oxo-peDt.D-l-yl)-7-p-phenyl-benzoyloxy)-bicyclo [3,3,0]octan
[0116] Eine Lösung von 55,4 Gewichteteilen 4-Piporidinooarbonyl-2-oxo- butanphoaphonsäuredimethylester in 800 Volumenteilen wasserfreiem Dinethoxyäthan wird bei 0 bis +5°C unter Inertgas mit 5,9 Gewichtsteilen 80% igem Natriumhydrid rerestxt, anschließend 30 Minuten bei 20°c gerührt und dann bei 15 bis 20°C mit einer Suspension von 56,0 Gowiehtsteilen (∓) 6-Formyl-7-p-phenyl= benzoyloxy-3-oxo-2-oxa-bioyclo[L3,3,0] octan in 480 Volumenteilen wasserfreien Dimethoxyäthan versetzt. Man rührt 3 Stunden bei 25°C, versetzt anscliließend das Reaktionagerisoh unter Kühlunz mit 24 Volumenteilen Eisessig, saugt vom Niederschlag ab, dampft daa Filtrat im Vakuum bei 40'C ein, nimmt den Abdampfrücketand in Chloroform auf, wäscht die organische Phase nacheinander mit gesättigter Yatriuwhydrogenoarbönatlöaung und halbgeaät= tigter Natriurchloridlösung, trocknet die organische Phase mit Natriumsultat und entfernt das Löaungerittel im Vakuum. Der Abdempfrücketand wird aus Aethylaoetat und Aether urgelöet . Man erhält 60 Gewichtsteile (73% der Theorie) 2-Oxa-3-oxo-6-(5-piperidiaooarbonyl-3-oxo-penten-y.l)-7-(p-phenyl-ban:oyloxy)-bioyclo [3,3,0] oetan vom Sohmelzpunttt 131-132°C.
Beispiel 34
2-Oxa-3-oxo-6-(7-tert-butoxyoarbonyl-3-dydroxy-hepten-1-yl-j-(p-phenylbsnzoyloxy)-bicyclo [3,3,0] octan
[0117] Zu 58,8 Gewichtstellen vasserireiee Zintohlerid in 460 Volumenteilen wassawrfreiem Dinethoxyäthen gibt nan rasoh bei 0°C 14,0 Oerichtateile Nttriumborhydrid, rührt 1 Stunde bei 0°C und 8 Stunden bei 20°C. Dazu läßt man bei -20°C 43,8 Oewichteteile 2-O:a-3-oxo-6-(7-tert-butozyoarboayl-3-o:o-hepten-1-yl)-7-(p-phanylbsnzoyloxy)-bioyolo [3,3,0] octan in 670 Yolwenteilen . wasserireiem Dinethoxyäthan fließen. Man rührt je I1/2 Stunden bei -20°c, O°C und 25'C. Bei 0°C ,läßt man darauf 76 al Wasser einfließen, vordunnt mit 1500 Volunantellen Esaigester, saugt ab und dampit das Löauugemittel im Vakuum ab. Der Eüokatand wird in Essigester aufgenommen, mit gesättigter wäßriger Koch. solzlösung gewaschen und getrocknet. Den nach den Abdampfen des Eseigentern erhaltenen Rückstand chromatographiart man an Kieselgel mit Chloroform und Aceton (9:1) und erhält inezesamt 39,9 Gewiohtsteile 2-Oxo-3-oxo-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3-hydroxy-hepten-3-yl)-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicyclo[3,3,O]-octan (Ausbeute: 93% der Theorie) in Form der aufgetrannten Diastereomerenpaare. Dea Verhältnis liegt bei etwa 1:1.
IR: ν : 3440, 1770 und 1720 cm -1.
1H-NMR (CDCI,): δ= 5,50 - 5,76 (Multiplet) und 1,41 (Singulett) ppm.
Beispiele 35-64
[0118] Man setzt 1 Mol eines Ketons der allgemeinen Formel (IV) mit ca. 1-2,5 Mol, gegebenenfalls in situ dargestelltem Zinkborhydrid in der in Beispiel 34 beschriebenen Weise um und erhält die in Tabelle 2 aufgeführten Reaktionsprodukte.
Beispiel 65
2-Oxa-3-oxo-6-(6-cyano-3α-hydroxy-hexen-1-yl)-7-(p-phonylbenn zoyloxy)-bicyclo [3,3,0] octan
[0119] Zu 22,0 Gewichtsteilen 2-Oxa-3-oxo-6-(6-oyano-3-oxo-hexen-1-yl)-7-(p-pbenylbenzoyloxy)-bicyclo [3,3,0] octan in 600 Volu= menteilen wasserfreiem Dimethoxyäthan, 100 Volumenteilen weseerfreien Tetrahydrofuran und 600 Volumenteilen wassertrei= en Diäthylätber läßt man unter Inertgas bei -102°C bis -104°C innerhalb von 90 Minuten 300 Volumenteilte Kolium-tri-sao,-bum tylborhydrid (0,5-molare Lösung in Tetrahydrofuran) einflie-βen und rührt 6 Stunden bei -104°C und 12 Stunden bei 78°C. Bei -70°C läßt man 300 Volwenteiie Methanol / 150 Volumenteile In HCl einfließen. Man dmpft ein, nimmt in 1000 Volumenteilen Essigester auf, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchlon ridlösung, trocknet und engt in Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kiesolgel mit Chloroform und Aoeton (4:1) chromatographiert. Man erhält 11,6 Gewichtetetie 2-Oxo-3-oxo-6-(6-oyano-3a-hydroxy- hexen-1-yl)-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicycloQ ,3,Q7octari (Ausbeute: 52% der Theorie, Rf = 0,24) und 3,9 Gewichtstelle 2-Oxa-3-oxo-6-(6-cyano-3β-hydroxy-hexen-1-yl)-7-(p-phenyl- beuzoyloxy)-bicyclo[3.3.0]octan (Ausbeute: 18% der Theorie, Rf = 0,18).
IR: ν : 3420, 2260, 1770 und 1720 cm-1
Belspiel 66
2-0xo-3-oxo-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3α-hydroxy-hepten-1-yl)-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan
[0120] Man setzt 1 Mol 2-Oxa-3-oxo-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3-oxo- hepten-1-yl )-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan mit 1 - 3,5 Mol Kalium-tri-sec.-butylborhydrid in der in Deispiel 65 beschriebenen Welse um und erhält 2-Oxa-3-oxo-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3α-hydroxy-hepten-1-yl)-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicyclo [3,3,0]octan (Ausbeute: 53% der Theorie, Rf = 0,15 ) und 2-Oxa-3-oxo-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3β-hydroxy-hepten-1-yl)-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan (Ausbeute: 16 % der Theorie, Rf = 0,37).
Beispiel 67
2-Oxa-3-oxo-6-(5-piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-penten-1-yl)-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan
[0121] 26 Gowichtstoile 2-0xa-3-oxo-6-.(5-piperidinocarbonyl-3-oxo- penten-1-yl)-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicyclo [3,3,0] octan wer= den in 400 Volunteilen waaserfreien Dimethyloxyäthan bei +60°C gelöst, mit 200 Volumenteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran verdllant und bei -80 bis -85°C rasch mit 120 Volumenteilen einer 0,5 molaren Lithium-perhydro-9b-boraphenelylhydrid-Lösung versetzt. Man ruhrt anachlicβend 4 Stunden bei -80° bis -85°C, versetzt dann das Reaktionsgemisch mit 12 Volumenteilen Eisessig, entfernt bei +40°C das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Ab= dampfrückstand in Aethylacetat auf, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung trocknet sie Uber Natriumsulfat und dampft in Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, erneut in Vakuum bei 40°C vom Lösungsmittel befreit und an 2600 Gowichtsteilen Kieselgel mit Chloroform und steigenden Mengen Aceton bis zu einem Chloroform-Aceton-Verhältnis 80:20 chromatographiert. Man erhält 14.5 Gowichtstoilo des sohneller laufenden 2-Oxa-3-oxo-6-(5- piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-penten-1-yl)-7-(p-phenyl- benzoyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan (Ausbeute: 55% der Theorie). IR: ν =1770, 1710, 1610, 975 cm-1
Deispiel 68
2-Oxa-3-oxo-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3-methyl-3-hydroxy-hepten-1-yl)-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan
[0122] 1,6 Gewichtsteile 2-0xa-3-oxo-6-(7-tert-butoxycarbenyl-3-oxo- hepten-1-yl)-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicylo[3,3,0]octan werden in 30 Volumenteilen wasserfreien Tetrahydrofuran bei -15°C rasch unter Inertgas mit 2,2 Volumenteilon einer 2,7 molaren Lösung von Methylmagnesiumjodid in Diäthyläther versetzt und 1 Stunde bei -25°C gerUhrt. Bei -25°C läßt man 8 Volumenteile einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung einfließen. Man dampft die L8sungsmittel in Vakuum ein, nimmt den Ruckstand in Diäthyläther auf, wäscht mit gesättigter wäβriger Natriumm chloridl8sung, trocknet und chromatographiet den nach dem Abdampfen des Asthers erhaltenen Rückstand an Kieselgel mit 2% Methanol enthaltendem Chloroform. Man erhält 0,96 Gewichts teile 2-Oxa-3-oxo-6-(7-tert.-butoxycarbonyl-3-methyl-3-hydroxy- hepten-1-yl)-7-(p-phenylbenzoyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan (Ausbeute: 58% der Theorie, Rf=0,38).
1H-NMR (CDCl2: δ= 1,43 (Singulett), 1,27 (Singulett) ppm.
Beispiele 69-70
[0123] Man setzt 1 Mol elnes Ketons der allgemeinen formel (IV) mit 1-2 Mol Methylmagnesiumjodid in der in Beispiel 68 beschriez benen Weise um und erhält die in Tabelle 3 aufgeführten Reaktionsprodukte.
Beispiel 71
2-oxo-3-oxa-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3α-hydroxy-hepten-1-y1)-7-hydrexy-bicyclo[3,3,0]octan
[0124] 23,0 Gewichtsteile 2-Oxa-3-oxo-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3α-hydrozy-hepten-1-yl)-7-(p-phenylbenzoyloxy-)bicyolo[3,3,0]octan und 6,4 Gewichtsteile Kaliumcarbonat rührt man 90 Minuten in 180 Volumenteilen Methanol. Man neutralisiert mit In HCl, dampft die Lösungamittel im Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit Easigester. Die Essigesterphase wird mit gesättigter wäßriger Natriumochloridlösung gewaschen und getrocknet. Der noch den Abdampfen des Easigesters verbleibende Ruckstand wird an Kieselgel mit 10% Methanol onthaltondon Chloroform chroma= tographiert. Man erhält 14,0 Gewichtsteilo 2-Oxa-3-oxo-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3α-hydroxy-hepten-1-yl)-7-hydroxy-bicyclo [3,3,0]octan (Ausbeute: 92% der Theorie).
IR: v . 3350, 1760 und 1721 cm-1
1 H-NMR (CDCl3):δ = 5,40 - 5,68 (Multiplett) und 1,44 (Singulett) ppm.
Beispiele 72 - 104
[0125] Man setzt 1 Mol eines p-Phenylbenzoesäureesters der allgemeinen Formel (V) in der in Beispiel 7] beschriebenen Weise mit 1 - 1,1 Mol Kaliumcarbonat um und erhält die in Tabelle 4 beschrie= benen Reaktionsprodukte.
Deispiel 105
2-0xa-3-oxo-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3α-tetrahydropyranyloxy- hepten-1-yl )-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan
[0126] Zu 57,6 Gewichtstellen 2-Oxa-3-oxo-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3α-hydroxy-hepten-1-yl)-7-hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan und 65,0 Gewichtsteilen Dihydropyran in 600 Volumenteilen Methylen= chlorid läßt man 29 Volumenteile einer 2%igen p-Toluolsulfon= säure in Tetrahydrofuran einfließen. Man rührt 1 Stunde bei 25°C, gibt darauf 16 Volumenteile Pyridin und 2000 Volumenteile Essigester zu. Man wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriunchloridlösung, trocknet, dampft die Lösungsmittel in Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Cyclohexan und Aoeton (2:1). Man erhält 65,4 Gewichtsteile 2-Oxa-3-oxo-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3α-tetrahydropyranyl= oxy-hepten-1-yl)-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan (Ausbeute: 77% der Theorie).
IR: ν : 1726 und 1778 cm-1.
Beispiele 106 - 138
[0127] Man setzt 1 Mol eines Diols der allgemeinen Formel (VI) in der in Beispiel 105 beschriebenen weise mit 1,5 - 5 Mol Di= hydropyran um und erhält die in der Tabelle 5 beschriebenen Reaktionsprodukte.
Beispiel 135
2-Oxa-3-oxo-6-(5-piperedinocarbonyl-3α-(tert-butyl-dimethyl- silyloxy)-penten-1-yl)-7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-bi= cyclo[3,3,0] octan
[0128] 2,45 Gewichtsteile 2-0xa-3-oxo-6-(5-piperidinocarbonyl-3α-hydroxy-penten-1-yl)-7-hydroxy-bicyclo [3,3,0]octan (Schmelz= punkt 124-125°C) werden zusammen mit 2,97 Gewichtsteilen Imid= azol, 3,2 Volumenteilen Dimethylformamid und 2,2 Gewichtsteilen tert-Butyl-dimethyl-silylchlorid 10 Stunden bei 37°C unter Inertgas gerUhrt. Man läßt 12 Stunden bei 25°C stehen, ent= fernt das Lösungsmittel bei 40°C im Vakuum, verdünnt den Abdampfrückstand mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Abdampfrückatand (3,7 Gewichtsteile) wird an 220 Gewichteteilen Kieselgel mit Chloroform chromatographiert. Man erhält 3,3 Gewichtstelle 2-Oxa-3-oxo-6-(5-piperidinocarbonyl-3α-(tert-butyl-diméthyl-silyloxy)-pen- ten-1-yl)-7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan (Ausbeute: 80% der Theorie).
IR: ν: = 1770, 1640, 980, 840, 780 cm-1.
1H-NMR(CDCl3):δ = 5,30-5,50 (Multiplett), 4,68-5,00 (Multiplett), 3,70 - 4,30 (Multiplett), 3,15 - 3,67 (Multiplett), 0,83 (Singulett) und 0,85 (Singulett) ppm.
Beispiel 140
[0129] 2-Oxa-3-hydroxy-6-(7-tert-butoxycarbonyl)-3α-tetrahydropyranyloxy-hepten-1-yl)-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan. Zu 49,6 Gewichtsteilen 2-Oxa-3-oxo-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3d- tetrahydropyranyloxy-hepten-1-yl)-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan in 600 Volumenteilen wasserfreiem Toluol läßt man unter Inertgasatmosphäre 116 Volumenteile einer 70 %igen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-di-hydridoalu minat in Benzol verdünnt mit 500 Volumenteilen wasserfreiem Toluol bei -70°C bis -78°C einfließen. Man rührt 6 Stunden in diesem Temperaturintervall. Bei -70°C läßt man darauf 380 Volumenteile Wasser und 380 Volumenteile Methanol einfließen, verdünnt mit 400 Volumenteilen Toluol, versetzt mit 1200 Volumenteilen gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, extrahiert mit Essigester, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält 49,6 Gewichtsteile 2-Oxa-3-hydroxy-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3d-tetrahydropyranyloxy-hepten-1-yl)-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan.
Ausbeute: 100 % der Theorie).
IR: V: 3360 und 1726 cm-1.
Beispiele 141 - 173
[0130] Man setzt 1 Mol eines Lactons der allgemeinen Formel (VII) in der in Beispiel 140 beschriebenen Weise mit 1 - 4,5 Mol Natrium bis-(2-methoxyäthoxy)-di-hydrido-aluminat um und erhält die in Tabelle 6 beschriebenen Roaktionsprodukte.
Beispiel 174
(5Z, 9a, 11α, 13B, 15α)-9-Hydroxy-11,15-di -tetrahydropyranyl= oxy-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure
[0131] Unter Inertgas läßt man bei 5°C bis 10°C 19,8 Gewichtsteile Triphenyl-4-carboxy-butylphoaphoniumbromid in 200 Volumenteilen wasserfreiem Dimethoxyäthan zu 16,6 Gewichtsteilen Natrium- bis-(trimethylsilyl)-amid in 150 Volumenteilen wasserfreiem Dinethoxyäthan einfließen und rührt 1 Stunde bei 25°C. Darauf 'läβt man bei 5°C bis 10°C 8,4 Gewichtsteile 2-Oxa-3-hydroxy-6-(7-tert-butoxyearbonyl-3α-tetrahydropyranyloxy-hepten-1-yl)-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo [3,3,0]octan in 100 Volumenteilen wasserfreiem Dimethoxyäthan einfließen und rührt noch 3 Stunden bei 25°C. Man gibt 3 Volumenteile Wasser zu, dampft das Lö= sungsmittel im Vakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen 140 Volumenteilen Wasser und 4x 200 Volumenteilen Diäthyläther. Die wäßrige Phase wird mit Oxalsäure unter Kühlung auf pII 4 eingestellt und mit Pentan und Diäthyläther (1:1) extrahiert. Man trocknet und erhält nach dem Abdampfen den Lösungsmittels 7,H Gewichtsteile (5Z, 9α, 11α, 13E, 15α)-9-Hydroxy-11,15-di- tetrahydropyranyloxy-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure (Ausbeute 81% der Theorie).
IR: ν : 1725 und 1710 cm-1
Beispiele 175 - 207
[0132] Man setzt 1 Mol eines Lactols der allgemeinen Formel (VIII) in der in Beispiel 174 beschriebenen Weise mit 1,3 bis 2,H Mol Phosphoniumasalz der allgemeinen Formel (IX)um und erhält die in der Tabelle 7 beschriebenen Reaktionsprodukte.
und erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 6,1 Gewichts= teile (5Z, 9a. 11α, 13E, 15α)-9-Hydroxy-11,15-di-tetrahydro= pyranyloxy-20-nor-prosta-5,13-dien-1,19-disäure (Ausbeute : 58% der Theorie).
IR: ν : 1710 cm-1.
Beispiel 209
(5Z, 9α, 11α, 13E, 15α )-9-Hydroxy-11,15-di-tetrahydropyranyloxy-16,16-dimethyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1,19-di-shure
[0133] Man setzt 1 Mol 2-0xa-3-hydroxy-6-(7-tert-butoxy carbonyl-3a-tetrahydropyranyloxy-4,4-dimethyl-hepten-1-yl)-7-tetrahydro= pyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan mit dem aus 2,8 Mol Triphenyl-4-carboxy-butyl-phosphoniumbromid und Natriumhydrid in Dime= thylsulfoxid erzeugten Produkt in der in Beispiel 208 beschriebenen Weise um und erhält (5Z, 9α, 11α, 13E, 15α)-9-Hydroxy-11, 15-di-tetrahydropyranyloxy-16,16-dimethyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1,19-disäure (Ausbeute: 60 % d. Theorie).
Beispiel 210
(5Z, 9a, 11α, 13E, 15α)-y,11,15-Trihydroxy-19-tert-butoxy= carbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure
[0135] 29,0 Gewichtsteile (5Z, 9a, lla, 13E, 15α)-9-Hydroxy-11,15-di-tetrahydropyranyloxy-19-tert-butoxyoarbonyl-20-nor-5,13-dien-l-säure erwärmt man 6 Stunden in 290 Volumenteilen Essig= säure, Wasser und Tetrahydrofuran (2:1:0,3) auf 55°C. Man dampf die Lösungsmittel im Vakuum ab, chromatographiert den Rück= stand an Kieselgel mit Chloroform, Essigsäure und Tetrahydro= furan (10:1:2) und erhält 10,9 Gewichtsteile(5Z, 9α, 11α, 13E, 15α)-9,11,15-Trihydroxy-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-l-säure (Ausbeute: 52% der Theorie).
Beispiel 208
(5Z, 9a, 11α, 13E, 15α)-9-hydroxy-11,15-di-tetrahydropyranyloxy-20-nor-prosta-5,13-dien-1,19-di-säure
[0137] 2,55 Gewichtsteile Natriumhydrid gibt man zu 55 Volumenteilen wasserfreien Dimethylsulfoxid unter Inertgas und erwärmt 2 Stunden auf 60 bis 70°C. Dazu läßt man bei 15°C bis 16°C 23,4 Gewichtsteile Triphenyl-4-carboxy-butylphosphonium- bromid in 100 Volumenteilen wasserfreien Dimethylsulfoxid einfließen. Darauf läßt man 10;0 Gewichtsteile 2-Oxa-3-hydroxy-6-(7-tert-butoxycarbonyl-3a-tetrahydropyranyloxy-hepten-1-yl)-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan in 85 Volumentei= len wasserfreien Dimethylsulfoxid bei 15°C bis 16°C einflie= ßen und rührt noch 2 Stunden bei 25°C . Nach Zugabe von 3,5 Volumenteien Wasser wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen 170 Volumenteilen Wasser und 4x 240 Volumenteiten Diäthyläther verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Oxalsäure auf pH 4 unter Kühlung eingestellt und mit Pentan und Diäthyläther (1:1) extrahiert. Man trocknet IR: ν : 1726, 1710 und 977 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ = 5,26 - 5,65 (Multiplett) und 1,41 (Singulett) ppm.
[0138] Wahlweise läßt sich auch die Diastereomerentrennung (15α, 15ß), die in Beispiel 34 auf der Stufe des Allylalkohols (V) beschrieben wurde, durch Chromatographie der C15-Diastereomeren= paare von (5Z, 9a, 11α, 13E, 15α/β)-9,11,15-Trihydroxy-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure an Kieselgel beispielsweise mit Essigsäure, Essigester und Methanol (1:90:4) gut durchführen.
Beispiele 211-243
[0140] Man setzt 1 Mol einer Säure der allgemeinen Formel (X) in der in Beispiel 210 beschriebenen Weise mit Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran um und erhält die in Tabelle 8 aufgeführten Reaktionsprodukte.
Beispiel 246
(5Z, 11α, 13E, 15α)-9-0xo-11,15-di-tetrahydropyranyloxy-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure
[0141] Zu 7,8 Gewichtsteilen (5Z, 9a, 11α, 13E, 15α)-9-Hydroxy-11,15-di-tetrahydropyranyloxy-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure in 320 Volumenteilen Aoeton läßt man bei -20°C 17,8 Volumenteileeiner schwefelsauren 2,67 normalen Chromtrioxid lösung in Wasser einfließen und rührt 3 Stunden bei -20°C. Bei -20°C läßt man darauf 49,5 Volumenteile 2-Propanol ein= fließen und stellt nach Zugabe von 17 Volumenteilen Wasser den pH auf 4,8 durch Versetzen mit Natriumhydrogencarbonat ein. Man filtriert ab, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein, nimmt in Essigester auf, trocknet und erhält nach dem Ab= dampfen des Lösungsmittels 7,8 Gewichtsteile (5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-ditetrahydropyranyloxy-19-tert-butoxycarbo= nyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure (Rohausbeute: 100% der Theorie).
1H-NHR (CDCl3) :δ = 5,20-5,76 (Multiplett und 1,41 (Singulett). ppm.
Beispiele 247-279
[0142] Man setzt 1 Mol einer Säure der allgemeinen Formel (X) in der in Beispiel 246 beschriebenen Weise mit 2 bis 4 Mol Chromtrioxid um und erhält die in Tabelle 9 beschriebenen Reaktions Produkte.
Beispiel 280
(5Z, 11α, 13E, 15a)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure
[0143] 30,9 Gewichtsteile (57, 11α, 13E, 15α)-9-Oxa-11,15-di-tetra= hydropyranyloxy-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure erwärmt man 4 Stunden in 310 Volumenteilen Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (2:1:0,3) auf 42°C. Man versetzt mit 310 Volumentellen Wasser und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum schonend ab. Der Rückstand liefert nach der Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform Tetrahydrofuran und Essigsäure (10:2:1) 7,1 Gewichtsteile (5%, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure (Ausbeute: 32% der Theorie).
IR: ν : 1740 und 1719 cm-1
1H-MMR (CI)Cl3): δ : 5,50-5,77 (Multiplett), 5,18-5,50 (Multiplett) und 1,43 (Singulett) ppm.
[0144] Die Diastereomerentrennung (15α, 15β) läßt sich auch statt auf der Stufe des Allylalkohols (V) (siehe Beispiel 34) auch durch Chromatographie der C15-Diastereomerenpaare von (5Z, 11α, 13E, 15α/β)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-säure an Kieselgel mit beispielsweise obigem Gemisch durchführen.
Beispiele 281 - 315
[0146] Man setzt 1 Mol einer Säure der allgemeinen Formel (XI) in der in Beispiel 280 beschriebenen Weise mit Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran um und erhält die in Tabelle 10 aufgeführten Reaktionsprodukte.
Beispiel 316
(5%, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,10,15-trien-1-säure
[0148] 2,5 Gewichteile (5Z, 11α, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-1-seure in 20 Volumenteilen Tetrahydrofuran säuert man mit In HCl auf pH 2 an und beläßt den Ansatz 3 Tage bei 25°C. Mit festen Na= triumhydrogencarbonat stellt man unter Zusatz von 2 Volumen= teilen Wasser auf pH 4 ein, engt im Vakuum ein, nimmt in we= nig Essigester auf, trocknet, filtriert und chromatographiert nn Kieselgel mit Chloroform, Essigsäure und Tetrahydrofuran (10:2:1). Man erhält 1 Gewichtsteil (5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,10,13-trien-1- säure (Ausheute: 42% der Theorie).
IR: ν : 1728 und 1711 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,43 (Dublett), 7,51 (Dublett), 6,12 (Du= blett), 6,21 (Düblett), 5,51-5,71 (Multiplett), 5,22-5,51 (Multiplett) und 1,45 (Singulett) ppm.
Beispiele 317 - 351
[0149] Man setzt 1 Mol einer Säure der allgemeinen Formel (Ib) mit beispielsweise Salzsäure in der in Beispiel 316 beschriebenen Weise um und erhält die in der Tabelle 11 aufgeführten Reak= tionsprodukte.
Beispiel 352
(5Z, 13E, 15a)-Q-Oxo-15-hydroxy-1B-cyano-19,20-dinor-prosta-5,10,11-trien-l-säure-methylester
[0151] Zu 1,0 Gewichtsteile (5Z, 13E, 15a)-9-()xo-15-hydrt)xy-18-cyano-11),20-iiinor-1)rc)sta-r),10,13-(lien-l-sätzre in 10 Volumenteilen Tetrahyttrnfuran und 10 Volumenteilen etetliano) gibt man 0,2 Gewichtsteile p-ToJuotautfonsäure. Man belaßt den Ansatz 15 Stunden bei 25'C. Mit festem Natriullhydro,;encarbonat stellt man den pll auf 4,5 ein, dampft die LosunRStnittct im Vakuum ab, nimmt in 50 Volumenteilen Uiathyläther auf, filtriert, wiischt mit 10 Volumenteilen gesnittigter waßriger Natriumetilo= ridlhsiing, trocknet und chromatographiert den nach dem Abdamp= fen des Diäthyläthers erhaltenen Rückstand an Kieselgel mit Chloroform, Tetrahydrofuran und Essigsäure (10:2:1). Man er= lidilt.0,4 Gewichtsteile (5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-18- cyann-19,20-dinor-prosta-5,10,13-trien-l-säurenetliyiester (Ausbeute: 42 der Theorie).
IR:V: 3400, 2460, 1730 und 1713 cm-1
1H-NMK (-CDC13): 8 = 3,63 (Singu1ett)ppm.
Beispiel 353
(5z, 13E, 15α/ß-)9-Oxo-15-hydroxy-16-sethyl-19-tert-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,10,13-trien-1-säure
[0152] Zu 1,0 GewiehtsteHeh.(5Z, 13E, 11α, 15α/15ß)-9-OXO-11,15-eit- tetrahydropyranyloxy-16-aethyl-19-tert-butoxyoarbonyl-20-nor- prosta-5,13-d 'ien-l-säure in 10 Volunenteilen Tetrahydrofuran gibt man 0,2 Volumenteile einer 1-normalen wäßrigen Salzsäure. Man läßt 4 Tage bei 25°C stehen, versetzt dann mit 5 VotumenteHen Wasser uhd mit festen Natriumhydrogencarbonat bis zum ptI 4. Man dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab, chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Chloroform, Tetrahydrofuran, Enzigsaure (10:2:0,5). Man erhält 0,2 Gewichtsteile (5Z, J3E, 15α/15ß)-9-Oxo-15-hydroxy-16-eethyl-19-tert-butoxyoarbonyl-20-nor-proata-5,1(>,13-trien-1-aüure (Auabeute: 28% der Theorie).
111-NMR (CDC:13 ): u - 6,18 (Dublett), 6,23 (Dublett) und 1,43 (Sinzulett) ppw.
licispiel i54
(5Z, 13E, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-18-cyan,%-11),20-dinor-prosta-5,8,13-trien-l-säure
[0153] Zu 2,5 Gewichtsteilen (5Z, 11a, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-di-hydro= xy-18-cyano-19,20-dinor-pronta-5,13-dien-l-eiiure in 1O Voluuen= teilen Hethanot gibt man pulverisiertes Kaliumhydroxid bis zum pli 10. Man rührt 3 Stumlen bei 25°C, säuert it 10 iger 5aiz= säure auf p11 3 an, engt im Vakuum ein, nimmt in Essigester auf, filtriert, trocknet und dampft den Essigenter in Vakuuw ab. Men chrouatoKraphiert an Kleselgel mit Chloroform, Tetrahydrofuran und Eseigsäure (10:2:1) und erhält 1,9 Gewichtsteile (5Z, 13E:, 15α)-9-Oxo-15-hydroxy-18-cyeno-19,20-dinor-proata-5,8,13-trien-I-s'iure (Ausbeute: 80% der Theorie).
IR: -V : 2260, 1730, 1705 und 1640 cm-1.
II-NMR (CDC1,):8 = 5,22 - 5,53 (Multiplett) ppm.
Beispiele 355 - 361
[0154] Man setzt 1 Mol einer Söure der allgemeinen Formel (Ib) in der in Beispiel 354 beschriebenen Weise bei einot pH von 9-11 um und erhält die in der Tabelle 12 aufgeführten Reaktionsprodukte.
Beispiel 362
(5Z, 9a, llα, 13E, 15a)-9,11,15-Trihydroxy-19-tert-butoxy- carbonyt-20-nor-proata-5,13-dien-l-aäure-methyleater
[0156] 5,0 Gewichtsteile (5Z, 9a, llα, 13E, 15a)-9,11,15-Trihydroxy-19-tort-butoxycarbonyl-20-nor-prosta-5,13-dien-)-säure ver= setzt man in 50 Voltinenteilen Methanol mit 0,6 Gewichtsteilen \p-Toluotaulfonaäure. Man rührt 5 Stunden bei 25°C, setzt 20 Volunenteile Wasser zu, neutralisiert mit Natriuohydrogen= carbonat, dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab, extrahiert den Rückstand mit Esseigenter, wäscht die Essigenterphane mit halbkonzentrierter wäßriger NatriumohloridlHaung, trocknet und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird chromatographiech an Kieselgel gereinigt. Man erhält 3,5 Gewichtsteile (5Z,9a,11a,13E,15a)-9,11,15-Trihydroxy-19-tsrt- butoxycarbonyl-20-nor-proata-5,H-dien-t-aäure-methyteeter (Ausbeute: 6H' der Theorie)
lR: 1.3360 und 1723 en- 1
III-NMlt (CM13):δ= 3,66 (Singulettitinit 1,46 (Singulett) ppn.
Beispiel 363
(5Z, lla, 13E, 15α)-9-Oxo-11,I5-dihydroxy-19-tert-butoxycar- bony1-2U-nor-prosta-5,13-dien-i-Bäuretethyteeter
[0157] Zu 4,0 Gewichtsteilen (5Z, 11α, 13E, 15α)-g-Oxo-11,15-dihydro= xy-19-tert-bu<.oxycarbony!-SO-nor-proata-5,13-dien-l-Baure läßt man in 40 Volumenteilen Methanol und 4 Volumenteilen Wasser 20 Voluxenteile einer 1,1-woleren äthertschen Diazo= Methanlosung einrließen.Man rifhrt 1 Stunde bei 25°C, zersetzt überechüssiges Diazonethan mit Essigeäure, dampft die Lösungs= mittel ab, filtriert über Kieselgel mit Essigester und erhält nach dem Eindampfen des Essigesters 3,8 Gewichtsteile (5Z, 11, 13E, 15α)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-19-tert-butoxyoarbonyl-20-nor- proata-5,13-dien-t-säuremethy1eater (Ausbeute: 97% der Theorie).
1H-NMR (CDCI3): δ : 5,50-5,75 (Multiplett), 5,21-5,50 (Multi= plett), 3,62 (Sinttulett) und 1,44 (Singu= lett) ppm.
in welcher
für die Teilstrukturen
steht.
R1 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest stent,
(R2 für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest oder Aralkylrest stehen, wobei einer der Substituenten immer Wasserstoff ist wenn der andere für Aralkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest oder Aralkylrest steht,
m für die Zahlen 0 bis 8 steht,
n für die Zahlen 2 bis 6 steht,
A für Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, N-disubstituiertes Carbamoyl steht und,
falls R1 Wasserstoff bedeutet, auch deren physiologisch verträgliche Salze.
A) einen Aldehyd der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R6 für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Arylrest steht, mit einem Phosphonester
der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R7 für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest steht,
A' für Cyano, Alkoxycarbonyl oder N-disubstitttiertes Carbamoyl steht und
R3. R4, R5 und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
zu einem α,ß-ungesättigten Keton der Formel (IV)
in welcher
R3 R4. R5 , R4,nd A' die oben genannte Bedeutung haben,
in Anwesenheit einer Base umsetzt und anschließend das a,ß-ungeeättigte Keton (IV) mit einen komplexen Notallborn hydrid oder gegehenenfelle mit einer metellorganiechen Alkyl.erbindune zu einen Allylallcohol der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R2, R3, R4, R5, R6, m und A' die oben aufgeführte Be- deutung haben,
umsetzt, diesen durch Abspaltung der Gruppe CO-R6 in ein Diol (VI) überführt, gegebenenfalls Schutzgruppen einführt und das so erhaltene Lacton der allgemeinen Formel (VI:
(VI) (VII)
in welcher
R8 für einen Organosilyl - oder Atherrest steht,
R2, R3' R4, R5, A' und m die obige Bedeutung haben,
zu einem Lactol der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R2, R3, R4, R5, R8, A' und m die obige Bedeutung haben,
reduziert und das so erhaltene Lactol mit einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
Ro für einen Arylrent,
X für ein Halogen und
n für eine Zahl zwisohen 2 und 6 stehen,
in Anwesenheit einer Base zu einer Säure der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R2, R3, R4, R5, R8, A, m und n die obige Bedeutung haben, umsetzt und anschließend für den Fall, daß
in der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
steht mit einer Säure gemäß dem Reaktionschema I die eingeführten Schutzgruppen, gegebenenfalls
unter Veresterung, wieder abspaltet und so Verbindungen mit der allgemeinen Formel
(Ia) erhält, oder
B) für den Fall, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
steht, (X) zum Keton der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
R2, R3, R4, R5, R8, A, m und n die obige Bedeutung haben, oxidiert und anschließend die Schutzgruppen, gegebenenfalls unter Veresterung abspaltet und so Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) erhält,
oder für den Fall, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
steht, die Verbindung (Ib) oder(XI) mit einer Säure umsetzt und so die Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) erhält,
oder für den Fall, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
steht, die Verbindung (Ib) mit einer Base umsetzt und so die Verbindung der allgemeinen Formel (Id) erhält.