Indolacetoxyacetylaminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel

Abstract

 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolacetoxyacetylaminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Entzündungshemmer und Antirheumatika.

Beschreibung

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolacetoxyacetylaminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Entzündungshemmer und Antirheumatika.

[0002] Die Erfindung betrifft neue Indolylacetoxyacetylaminoessigsäurederivate der allgemeinen Formel .

in welcher

m und n für die Ziffern O oder 1 stehen,

X für eine -NH- oder -OCH₂-Gruppe steht,

R₁,R₂ und R₃ gleich oder verschieden sein können und für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclusmethylgruppe mit 1 oder 2 Ringen und mit je 5, 6 oder 7 Ringgliedern, in denen 1 oder 2 Glieder durch Heteroatome ersetzt sein können, und für den Fall, daß m und n für die Ziffer O stehen,

R₁ für eine Aminogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aralkoxycarbonylgruppe steht,

R₄ für eine Hydroxygruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe steht,
sowie deren gegebenenfalls mit Säuren und Basen gebildeten physiologisch verträglichen Salze.

[0003] Es wurde gefunden, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher X, m, n und R₁ bis R₄ die oben angeführte Bedeutung haben, erhält, wenn man

a) [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoly1]acetoxy- essigsäure (nachfolgend als ACE-OH bezeichnet) mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel

in welcher

R₅ für eine Alkylgruppe steht, zu gemischten Anhydriden der allgemeinen Formel

in welcher

R₅ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel

in welcher

m, n, R₁ bis R₄ die oben angeführte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt

oder

b) die Verbindung ACE-OH mit einem entsprechend substituierten Phenol zu einem aktivierten Ester der allgemeinen Formel

in welcher

Y für 2 bis 5 Halogenatome, 1 bis 2 Nitrogruppen oder für mehrere andere Elektronen-anziehende Gruppen steht,

kondensiert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in welcher m, n, R₁ bis R₄ die oben angeführte Bedeutung haben, umsetzt
oder

c) für den Fall, daß Hydroxylgruppen enthaltende Aminosäurederivate esterartig verknüpft werden sollen, die Verbindung ACE-OH mit Verbindungen der allgemeinen Formel

in welcher

R₄ die oben angeführte Bedeutung hat und

R₆ für eine in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppe, beispielsweise für eine Alkoxycarbonyl-oder eine Aralkoxycarbonylgruppe steht, umsetzt und anschließend den Rest R₄ in bekannter Weise abspaltet

und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Säuren und Basen in die physiologisch verträglichen Salze verwandelt.

[0004] In der allgemeinen Formel (I) bedeutet eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe für R, bis R₃ vorzugsweise eine gerade- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen. Beispielhaft seien genannt die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppen, insbesondere die Methyl-, Äthyl- und Isobutylgruppe. Sie ist vorzugsweise substituiert durch Halogenatome, insbesondere durch Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy-, Mercapto-, Alkoxy- bzw. Alkylthiogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, Carboxylgruppen und Nitrogruppen, wobei die genannten Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppen bis zu 4 C-Atome enthalten, insbesondere Hydroxy-, Amino-, Marcapto-, Methoxy-und Methylmercaptogruppen.

[0005] Eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe für R₁ bis R₃ bedeutet vorzugsweise die Benzylgruppe, Phenyläthylgruppe oder Phenylisopropylgruppe, insbesondere die Benzylgruppe; sie kann substituiert sein durch 1 bis 2 Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Nitrogruppen, Halogenatome, vorzugsweise durch eine Hydroxygruppe.

[0006] Eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclusmethylgruppe für R₁ bis R₃ bedeutet vorzugsweise eine Thenyl-, Pyrrolmethyl-, Pyrrolidinylmethyl-, _Piperidinmethyl-, Indolmethyl-, Imidazolmethyl-, Chinolinmethylgruppe, insbesondere die Indolylnethylgruppe und Imidazolmethylgruppe; sie kann substituiert sein vorzugsweise durch Halogenatome, niedere Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen.

[0007] Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe für R₁ bedeutet vorzugsweise eine Acylaminogruppe, insbesondere eine niedere Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe.

[0008] Eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe für R₁ bis R₃ bedeutet vorzugsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen und/oder niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ein- bis dreifach substituiert ist.

[0009] Eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe für R₄ steht vorzugsweise für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere für eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sekundäre Butyl- oder tertiäre Butyloxygruppe, welche ihrerseits durch Halogenatome, Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ein-.bis dreifach substituiert sein können.

[0010] Eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe für R₄ bedeutet insbesondere die Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylisopropyloxygruppe, vorzugsweise die Benzyloxygruppe; sie kann substituiert sein durch 1 bis 2 Halogenatome oder Alkoxygruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

[0011] Eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe für R₄ bedeutet vorzugsweise die Phenylaminogruppe, welche durch Halogenatome, Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann.

[0012] Eine gegebenenfalls substituierte Aralkylaminogruppe für R₄ steht insbesondere für eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- oder Phenylisopropylaminogruppe,welche ebenfalls wie vorstehend für die Arylaminogruppe beschrieben substituiert sein kann.

[0013] Für den Fall, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine freie Säuregruppe enthalten (R₄ = OH), können mit organischen und anorganischen Basen physiologisch verträgliche Additionssalze gebildet werden.

[0014] Als Beispiele solcher Salze seien vorzugsweise genannt Natriumsalze, Kalium-, Magnesium-, Ammonium-, Methylammonium-, Dimethylammoniumsalze oder auch das 2-Hydroxyäthylammoniumsalz.

[0015] Für den Fall, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine freie Aminogruppe aufweisen, können ebenfalls mit Säuren physiologisch verträgliche Additionssalze gebildet werden.

[0016] Als Beispiele solcher Salze seien genannt Halogenide, vorzugsweise Chloride, Sulfate, Citrate, Tartrate, Maleinate und Sulfonate.

[0017] Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindurgen der allgemeinen Formel (I) eine vorteilhaftere Wirk- sankiet als die aus dem Stand der Technik bekannten Indometacinserinderivate der DOS 2 413 125.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

[0018] Verwendet man ACE-OH und Chlorameisensäureester als Ausgangsverbindungen, so kann der Reaktionsablauf der Variante a) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

[0019] Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel (II) sind bekannt und die als Ausgangsverbindung verwendeteACE-OH ist ebenfalls bekannt (DOS 2 234 651).

[0020] Die als Zwischenprodukt gebildeten gemischten Anhydride der allgemeinen Formel (III) sind neu, können aber nicht indentifiziert werden, da sie sich - wie auch der überwiegende Teil der literaturbekannten gemischten Anhydride - bei der Aufarbeitung zersetzen (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Band 15/2, Seite 17, 3. Absatz).

[0021] Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind weitgehend literaturbekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. u. a. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd 15/1 u 2).

[0022] Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Verdünnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel kommen inerte organische Lösungsmittel in Frage, insbesondere solche, die polar aprotisch sind. Beispielhaft seien genannt Tetrahydrofuan, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid.

[0023] Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Säurebindern. Als Säurebinder können alle üblichen Mittel verwendet werden, welche den freiwerdenden Chlorwasserstoff zu binden vermögen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxyde und -carbonate oder organische Basen wie Pyridin und Triäthylarin.

[0024] Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmäßigerweise unterhalb von 0° C, da andernfalls Racemisierungen auftreten; sie können in einen gewissen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet mar bei Temperaturen zwischen O^o bis -25^o C, vorzugsweise zwischen -10° und -20° C.

[0025] Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Normaldruck.

[0026] Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man vorzugsweise auf 1 Mol ACE-OH, .1 Mol Chlorameisensäureester, 1 Xol des Aminosäurederivates sowie 1 Mol des Säurebinders ein.

[0027] Die Feaktionszeit liegt zwischen 6 und 24 Stunden, vorzugsweise bei 14 bis 20 Stunden.

[0028] Die Aufarbeitung erfolgt vorzugsweise durch Eindampfen im Vakuum, Aufnehmen in eins der üblichen organischen Lösungsmittel, Neutralwaschen, gegebenenfalls Reinigen an Kieselgel und Rekristallisation.

[0029] Verwendet man für die Reaktion anstelle eines gemischten Anhydrids von ACE-OH einen aktivierten Ester der allgemeinen Formel (V), so kann die Reaktion der Variante b) durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:

[0030] Die als Reaktionspartner verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bisher nicht bekannt, können aber in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 1 Mol ACE-OH und 1 _Mcl des entsprechend substituierten Phenols in einem polar aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, in Gegenwart von 1 Mol eines Carbodiimids, wie z.B. _Dicyclohexycarbodiimid oder Carbonyldiimidazol in etwa 1 1/2-stündiger Reaktionszeit bei Raumtemperatur erhalten werden.

[0031] Das erfindungsgem'äße Verfahren (V) → (I) erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Verdünnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel kommen die für diese Reaktion literaturbekannten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin oder deren Gemische mit Wasser in Frage.

[0032] Soweit Additionssalze von (IV) zu Peaktionen verwendet werden, erfolgt das Verfahren zweckmäßig in Gegenwart von Säurebindern. Beispielhaft seien genannt Alkalihydroxyde, -carbonate oder starke organische Anine, vorzugsweise Triäthylamin.

[0033] Die Reaktionstemperaturen können in einem gewissen Bereich variiert werden. Normalerweise arbeitet man bei 15-25° C, da bei niedrigeren Terperaturen die Reaktionszeiten unverhältnisräßig verlängert werden, bei höheren Temperaturen jedoch die Racematbildung gefördert wird. Eine gewisse Racematbildung ist auch bei der Reaktion bei Raumtemperatur nicht auszuschließen.*
Das Verfahren wird üblicherweise bei Normaldruck durchgeführt.

[0034] Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise pro Mol des aktivierten Esters(V).1 Xol des Aminosäurederivates (IV) eingesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt zweckräßigerweise durch Verdünnen des Ansatzes mit Wasser, Aufnegmen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Neutralisieren, Eindampfen und Rekristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln.

[0035] Für den Fall, daß die Aminosäurederivate der allgemeinen Formel (VI) esterartig mit ACE-OH verknüpft werden sollen, kann die Reaktion der Variante c) durch das nachfolgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:

[0036] Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Serinderivate der allgemeinen Formel (VI) sind bekannt. Die Peaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Verdünnungsmitteln. Als Verdännungsmittel können polar aprotische organische Lösungsmittel verwendet werden. Beispielhaft seien genannt Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die erfindungsgeräße Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels. Beispielhaft seien genannt Dicyclohexylcarbodiinid oder Carbonyldiimidazol in Gegenwart katalytischer Mengen eines basischen Katalysators, vorzugsweise Natriunhydrid.

[0037] Die Reaktionstemperaturen können in größerer Breite variiert werden; üblicherweise arbeitet man zwischen 10 und 40°C, vorzugsweise zwischen 15 und 25°C.

[0038] Zweckmäßigerweise bringt man zunächst 1 Mol der ACE-OH mit 1 Mol Carbonyldiimidazol zur Reaktion und fügt 1 Mol des Aminosäurederivates erst nach beendeter C0₂-Entwicklung hinzu. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Eindampfen im Vakuum, Aufnehmen in einen geeigneten Lösungsmittel und Reinigen an Kieselgel. Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe R₆ erfolgt nach den in der Peptidchemie üblichen literaturbekannten Methoden.

[0039] Als neue Wirkstoffe seien beispielhaft genannt:

N-ACE-Serinmethylester, N-ACE-Serin, N-ACE-Methionin,

N-ACE-Tyrosin, N-ACE-Tryptophan, N-ACE-DL-Threonin,

N-ACE-Phenylalanin, N-ACE-Serin-N'-methylanid,

N-ACE-Histidinriethylester, N-ACE-Serinbenzylester,

0-ACE-Serinnethylester, O-ACE-Serinäthylester,

N-ACE-Phenylalanyltyrosinmethylester,

N-ACE-Glycylalanylphenylalaninmethylester,

N^α-ACE-N^γ-benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenylalanylphenyl= alaninmethylester.

[0040] Als ACE sei hier und im weiteren Verlauf der Rest

verstanden.

[0041] Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen, Salben, Gele, Cremes, Gallerten, unter Verwendung inerter, nichttoxischer; pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

[0042] Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Vorstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Falle der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische .Lösungsmittel als Hilfslösungsnittel verwendet werden können.

[0043] Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle. (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkun, Kreide), synthetische Gesteinsrehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Reh-, Milch- und Traaubenzuoker); Emulgiermittel wie nichtionogene und. anionische Enulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäureester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Xther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

[0044] Die Applikation erfolgt in üb1icher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, lckal,intramuskulär oder intravenös.

[0045] Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriuncitrat, Calciumcarbomat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitnittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder.' Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

[0046] Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

[0047] Für den Fall der lokalen Anwendung kommen vorzugsweise Lösungen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes,Aerosole oder Gallerten mit geeigneten vorgenannten Hilfsstoffen in Betracht.

[0048] Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Applikation Mengen von etwa 1 bis 100 mg, insbesondere 10 bis 40 mg pro Dosis bei 2- bis 3-maliger täglicher Verabreichung zur Erzielung wirksamer Ergebnisse einzusetzen, bei rektaler Applikation beträgt die Dosierung etwa 10 bis 200, insbesondere 30 bis 80 mg pro Dosis.

Beispiel 1

N-ACE-Serinmethylester

[0049] 

5 g (0,012 Mol) ACE-OH werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,8 ml (0,0131 Mol) Triäthylarin versetzt, auf -10°C gekühlt und während einer halben Stunde tropfenweise mit 1,7 ml (0,0131 Mol) Chlorameisensäure-n-butylester versetzt. Das so gebildete gemischte Anhydrid ACE-O-COO-n-C₄H₉ kann nicht isoliert werden, da es sich bereits bei Raumtemperatur zersetzt. Es wird - wie auch in den weiteren Beispielen - in Lösung weiterverarbeitet, indem man 2,05 g (0,0131 Mol) L-Serinnethylester, gelöst in 20 ml Dimethylformamid und weitere 1,8 ml Triäthylamin bei -10°C in obige Lösung eintropft. Nach einstündigem Rühren bei -10°C und weiteren 12- stündigem Stehen bei -18°C wird der Ansatz bei.3 Torr und 30°C eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, mit 2 nHCl und dann mit Wasser neutralgewaschen, über Na₂So₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Reinigen an Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform/Methanol, Eindampfen, Aufnehmen des Rückstandes in 50 nl Äthanol und Zufügen von Wasser bis zur beginnenden Kristallisation werden 5,05 g ACE-Serinmethylester (= 82,1 % d.Th.) vom Pp. 88°C erhalten.

= -2,6 (c = 0,5; Dimethylformanid).

[0050] Für C ₂₅^H₂₅ ^CIN₂^O8

In gleicher Weise können hergestellt werden:

Beispiel 2

N-ACE-Serin

[0051] 

mit L-Serin; Fp. 133°C, Ausbeute 70,8 % der Theorie. Für C₂₄H₂₃CIN₂O₈

= +6.8 (c = 0,5; Dimethylformamid)

Beispiel 3

N-ACE-Methionin

[0052] 

Fp. 165°C, Ausbeute 70,1 % der Theorie.

= -0,8 (c = 0,5; Für C₂₆H₂₇ CIN₂O₇s Dimethylformamid

Beispiel 4

N-ACE-Tyrosin

[0053] 

Fp. 111°C, Ausbeute 34.7 % der Theorie.

+7,3 (C = 0, 5; Dimethylformamid) Für C₃₀H₂₇CIN₂O₈ Für C₃₀H₂₇CIN₂O₈

Beispiel 5

N-ACE-Tryptophan

[0054] 

sintert bei 120-150°C, Ausbeute 65,3 % der Theorie. Für C₃₂H₂₈CIN₃O₇

=+ 9,4 (c = 0,5; Dimethylformamid)

Beispiel 6

N-ACE-DL-Threonin

[0055] 

Fp. _119°C, Ausbeute ₄₇ % der Theorie

=-0,8 (c=0,5; Für C₂₅H₂₅CIN₂O₈ Dimethylformamid) Für C₂₅H₂₅CIN₂O₈

B e i s p i e l 7

N-ACE-Phcnylalanin

[0056] 

Fp. 174°C, Ausbeute 57,8 % der Theorie.

+4,9 (c = 0,5; Dimethylformamid) Für C₃₀H₂₇Cl N₂O₇

Beispiel 8

N-ACE-Alanin

[0057] 

Fp. 140°C, Ausbeute 48 % der Theorie.

=-4,6(c = 0,5; Für C₂₄H₂₃ Cl N₂O₇ Dimethylformamid) Für C₂₄H₂₃ClN₂O₇

Beispiel 9

N-ACE-Phenylslycin

[0058] 

Fp. 179-182°C, Ausbeute 57,6 % der Theorie.

= +61,8 Für C₂₉H₂₅ClN₂O₇ (c = 0,5; Dimethylformamid

Beispiel 10

N-ACE-DL-O-Methylserin

[0059] 

Fp. 96°C, Ausbeute 39 % der Theorie.

= 0 (c = 0,5; Di-Für C₂₅H₂₅ClN₂O₈ methylformamid)

B e i a p i e 1 11

N-ACE-DL-Serinmethylamid

[0060] 

Fp. 141°C, Ausbeute 42,3 % der Theorie.

= +3,2 (c = 0,5; Für C₂₅H₂₆ClN₃O₇ Dinethylformamid)

Beispiel 12

ACE-2,4,5-Trichlorphenylester

[0061] 

2 g (0,0048 Mol) ACE-OH und 1 g (0,0051 Mol) 2,4,5-Trichlor= phenol werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 g (0,0048 Mol) Dicyclohexylcarbodiirid versetzt und 1 1/2 Std. bei Paumtemperatur gerührt. Anschließend wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abgesaugt, die Lösung eingedampft und mit 20 ml Äthanol verrieben. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und der Kristallbrei mit Äthanol und Petroläther gewaschen. Fp. 132-134°C, Ausbeute 2,3 g = 80,4 % der Theorie.

[0062] Es handelt sich um ein Zwischenprodukt für die Herstellung der folgenden Verbindungen.

Beispiel 13

N-ACE-Histidinmethylester

[0063] 

4,86 g (0,02 Mol) L-Histidinnethylesterdihydroehlorid und 8,3 nl (0,06 Mol)Triäthylanin werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und bei -10°C mit 5,67 g (0,02 Mol) der im Beispiel 12 beschriebenen Verbindung versetzt. Nach mehrstündigem Rühren und Stehen bei Raumtemperatur wird der Ansatz nit Wasser verdünnt und rehrfach mit Äthylenchlorid extrahiert. Die Äthylenchloridlösung wird mit nHCl ausgeschüttelt und mit Wasser neutralgewaschen. Die organische Phase wird anschlieaend über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform/Xethamol (9:1) an Kieselgel gereinigt. Fp. 119°C, Ausbeute 3,7 g = 34 % der Theorie Für C₂₈H₂₇ClN₄O₇

=+3,5 (c = 3,5; Dirmethylformamid) C₂₈H₂₇ClN₄O₇

Beispiel 14

N-ACE-Serinbenzylester

[0064] 

analog Beispiel 13 unter Verwendung von L-Serinbenzylester. Fp. 158-159°C,

= 10,9° (c = 0,5; Dimethylformamid) Ausbeute 67 % der Theorie. Für C₃₁H_Z9C1N₂0₈

B e i s D i e 1 15

O-ACE-N-Boc-Serinrinmethylester

[0065] 

4,15 g (0,01 Mol) ACE-OH werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,78 g (0,011 Mol) 1,1'-Carbodiinidazol versetzt und bis zur Beendigung der C0₂-Entwicklung gerührt.

[0066] In dieser Lösung wird eine Lösung von 2,25 g (0,01 Mol) N-Boc-Serinmethylester in 10 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart katalytischer Mengen von Natriumhydrid hinzugegügt und 7 Stunden bei 35°C gerührt. Anschließend wird die Lösung bei 3 Torr eingedampft, der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und an Kieselgel gereinigt. Die Verbindung ist ein Öl. Ausbeute 5,1 g (= 82 % der Theorie).

Beispiel 16

O-ACE-Sernmethylestertrifluoracetat

[0067] 

Die Verbindung entsteht in bekannter Weise durch Versetzen der Verbindung aus Beispiel 15 mit Trifluoressigsäure. Fp. 69-70°C, Ausbeute 65 % der Theorie.

= +0,8 (c = 0,5; Dimethylformamid) FÜr C₂₅H₂₅C1N₂O₈ C₂HF₃O₂

Beispiel 17

0-ACE-N-Boe-Serinäthylester

[0068] 

analog Beispiel 15 aus 10,15 g ACE-OH und 5,7 g Boc-Serin= äthylester. Fp. 99-100°C, Ausbeute 6,2 g. (Rohprodukt)

Beispiel 18

0-ACE-Serinäthylester trifluoracetat

[0069] 

Analog Beispiel 16 aus der in Beispiel 17 beschriebenen Verbindung Fp. 56-58°C,

= -2,4 (c = 0,5; Dimethylformamid); Ausbeute 77 % der Theorie. Für C₂₆H₂₇ClN₂0₈ C₂HF₃0₂

Beispiel 19

N-ACE-Phenvlalanyltyrosinmethylester

[0070] 

Eine Suspension von 0,005 Mol Phenylalanyltyrosinmethylestertrifluoracetat in 15 nl.absolutem Dimethylformamid wird unter Rühren bei 0°C zunächst nit 0,005 Mol Triäthylamin und nach 10 Minuten nit 0,005 Mol ACE-2,4,5-trichlorphenylester versetzt. Nach zweistündigem Rühren, zuletzt bei Rauntenperatur, wird das Reaktionsgemisch rit 150 ml Wasser versetzt, dreimal mit Xthylacetat extrahiert und die organische Phase dreimal mit nHCl-Lösung ausgeschüttelt. Anschließend wird die Lösung mit Wasser neutralgewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Nach Rekristallisation aus Aceton/Petroläther werden 84 % der Theorie an N-ACE-Phenylalanyltyrosinmethyl= ester von Fp. 131-132°C erhaltan.

= -5,2° (c = 0,5; Dimethylformamaid). Für C₄₀H₃₈ClN₃O₉

B e i s Die 1 20

ACE-Glycylalanylphenylalninmethylester

[0071] 

analog Beispiel 19 mit Glycylalanylphenylalaninmethylester hydrochlorid,; Fp. 145-147°C (aus Isopropanol);

= -7,2° (c = 0,5; Dimethylformamid); Ausbeute 83 der Theorie. Für C₃₆H₃₇ClN₄O₉

Beispiel 21

a) Nα-Formyl-Nγ-benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenyl= alaninhydrazid

[0072] 53 g (C,12 Mol) Nα-Formyl-Nγ-benzyloxycarbonyldiaminobutyryl= phenylalaninmethylester werden bei 40°C in 400 ml Methanol gelöst und mit 10 g (ca. 0,16 Mol) 80 %igen Hydrazinhydrat versetzt. Nach 24-stilndigem Stehen bei Raunterperatur wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, die Mutterlauge auf 50 ml eingeengt und erneut zur Kristallisation gebracht. Fp. 205-207°C (aus wäßrigem Dimethylfornamid); Ausbeute 50 g = 94 % der Theorie;

= -11,5° (c = 2; Dimethylformamid). Für C₂₂H₂₇N₅O₅

b) Nα-Forryl-Nγ-benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenylahanyl= phenylalanimmethylester

[0073] 88,3 g (0,2 Mol) der vorstehend unter a) beschriebenen Verbindung we-den unter Erwärmen in 1000 ml Dimethylformamid gelöst und rit 20 nl Eisessig und 400 ml nHCl vermischt. Nach Abkühlen auf -10°C werden zunächst langsam 14,4 g (0,208 Mol) Natriumnitrit in 60 ml Wasser und anschließend eine vorgekühlte Lösung von 35,8 g (0,02 Mol) L-Phenylalanmethylester= hydrochlorid, gelöst in 200 ml Dinethylformamid, hinzugefügt. Die Peaktionslösung wird mit etwa 54 g Triäthylamin neutralgestellt und 24 8td. im Kühlschrank aufbewahrt. Nach Aufschlämmen rit doppelter Menge Wasser wird der ausgefallene Niderschlag abfiltriert, mit n Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol rekristallisiert. Fp. 179-181°C,

= -22,5⁰ (c = 2; Dimethylformamid); Ausbeute 106 g = 92 % der Theorie. Für C₃₂H₃₆N₄O₇

c) Nα-Benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenylalanylphenyl= alaninmethylesterhydrochlorid

[0074] 52 g (0,0885 Mol) der vorstehend unter b) beschriebenen Verbindung werden in 150 ml Methanol und 35 ml n methanolischer HCl suspendiert und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die nunmehr klare Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Äther rekristallisiert. Fp. 220-222°C, Ausbeute 29 g (= 54 % der Theorie).

+₁,65 (c = 2; Dimethylformamid) Für C₃₁H₃₇ClN₄O₆ 1/2 H₂0

d) Nα-ACE-Nγ-Benznloxvcarbonyldiaminobutyrylphenylalany1= phenylalaninmethylester

[0075] 

analog Beispiel 19 aus vorstehend unter c) beschriebener Verbindung und ACE-2,4,5-Trichlorphenylester. Fp. 22u-227°C (aus Dioxan/Äther 2:1); Ausbeute 69 % d.Th.

= -20,6 (c = 0,5; Dimtthylformamid) Für C₅₂H₅₂ClN₅O₁₁

Ansprüche

1) Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel

in welcher

m und n für die Ziffern O oder 1 stehen,

X für eine -NH- oder -OCH₂-Gruppe steht,

R₁,R₂ und R₃ gleich oder verschieden sein können und für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclusmethylgruppe mit 1 oder 2 Ringen und mit je 5, 6 oder 7 Ringgliedern, in denen 1 oder 2 Glieder durch Heteroatome ersetzt sein können, und für den Fall, daß m und n für die Ziffer O stehen,

R₁ für eine Aminogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aralkoxycarbonylgruppe steht,

R₄ für eine Hydroxygruppe oder für eine gegebenenfalls, substituierte Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe steht,
sowie deren gegebenenfalls mit Säuren und Basen gebildeten physiologisch verträglichen Salze.

2) Verfahren zur Herstellung von Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methöxy-2-methyl-3-indolyl]acetoxy- essigsäure (nachfolgend als ACE-OH bezeichnet) mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel

in weicher

R₅ für eine Alkylgruppe steht, zu gemischten Anhydriden der allgemeinen Formel

in welcher

R₅ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel

in welcher

m, n, R₁ bis R₄ die oben angeführte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt

oder

b) die Verbindung ACE-OH mit einem entsprechend substituierten Phenol zu einem aktivierten Ester der allgemeinen Formel

in welcher

Y für 2 bis 5 Halogenatome, 1 bis 2 Nitrogruppen oder für mehrere andere Elektronen-anziehende Gruppen steht,

kondensiert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in welcher m, n, R₁ bis R₄ die oben angeführte Bedeutung haben, umsetzt
oder

c) für den Fall, daß Hydroxylgruppen enthaltende Aminosäurederivate esterartig verknüpft werden sollen, die Verbindung ACE-OH mit Verbindungen der allgemeinen Formel

in welcher

R₄ die oben angeführte Bedeutung hat und

R_E für eine in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppe, beispielsweise für eine Alkoxycarbonyl-oder eine Aralkoxycarbonylgruppe steht, umsetzt und anschließend den Rest R₄ in bekannter Weise abspaltet

und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Säuren und Basen in die physiologisch verträglichen Salze verwandelt.

3) Arzneimittel enthaltend mindestens ein Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivat gemäß Anspruch 1.

4) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivate gemäß Anspruch 1 mit inerten nicht toxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

5) Verwendung von Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivaten zur Behandlung von Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen.