[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft die Trennung in optische Antipoden von Verbindungen
der Formel I
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=1979/08/DOC/EPNWA1/EP78100531NWA1/imgb0001)
worin X H, OH, C
1-C
4-Alkoxy, Aryloxy, C
1-C
4-Acyloxy, Aralkyloxy, das gegebenenfalls.mit höchstens 3 Halogenatomen oder Nitrogruppen
substituiert ist und höchstens 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest enthält, tert.-Alkoxy
mit einem tertiären an das Sauerstoffatom gebundenen Kohlenstcffatom, Alkoxycarbonyloxy
oder Picolyloxycarbonyloxy bedeutet und Y aliphatisches Acyl, das gegehenenfalls substituiert
sein kann mit bis zu 3-Halogenatomen oder das weitere Carbonylgruppen enthalten kann,
gegebenenfalls halogen-substituiertes Aroyl, oder Alkyl, Alkoxy, Nitro, Phthalyl,
Trityl, gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzyliden, Acetylisopropyliden,
Benzoylisopropyliden,.5,5-Dimethyl-3-oxo-cyclohexen-1-yl, Trichlorethyloxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituiert- oder substituiert
mit einer Nitrogruppe oder -B(OH)
2, tert.-Alkoxy mit einem tertiären Kohlenstoffatom, das an das Sauerstoffatom gebunden
ist, Adamantyloxycarbonyl, Diphenylisopropyloxycarbonyl, Fluorenyl-9-methyloxycarbonyl,
Methylsulfonylethy-loxycarbonyl, 3,5-Dimethoxyphenylisopropyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl,
Nitrophenylsulfenyl, Tosyl, Dibenzylphosphoryl, Diphenylphosphin oder Trimethylsilyl
bedeutet.
[0002] Die optisch aktiven Verbindungen der genannten Formel werden als Ausgangsmaterial
für die Produktion von halbsynthetischen Antibiotika des CephalosporinoderPenicillin-Typs,
beispielsweise Ampicillin oder Amoxycillin eingesetzt. Die Erfindung betrifft ein
neues'Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen der obigen Formel
unter Einsatz von optisch aktivem 2-Aminobutanol.
[0003] In einem bekannten Verfahren zur Trennung von Verbindungen in optische Isomere der
obigen Formel wurden optisch aktive natürliche Amine, wie Cinchonidin oder Dehydroabiethylamin,
eingesetzt. Doch diese natürlichen Amine sind sehr teuer, und die Trennungsausbeuten
sind niedrig. Hinzu kommtnoch der weitere Nachteil, daß eine Wiedergewinnung dieser
natürlichen Amine zum'weiteren Gebrauch begrenzt ist, weil ein Teil dieser Amine während
des Trennungsverfahrens, das mit hohen-Temperaturen durchgeführt wird, zerstört wird.
[0004] Gemäß der Erfindung wird die Aminogruppe der Aminosäure oder eines ihrer Derivate
substituiert, um die Acidität
[0005] der Aminosäure zu erhöhen. Diese Derivate der Aminosäuren bilden mit 2-Aminobutanol
leichter die entsprechenden Salze als die Aminosäuren selbst. Die Salze werden im
allgemeinen in Wasser oder einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol, Äthanol
oder Isopropanol hergestellt, wobei eines der beiden Salze ausfällt, die ausgehend
von einer racemisehen Verbindung der Formel I und optisch aktivem 2-Aminobutanol gebildet
werden können.
[0006] Das erfindungsgemäße Verfahren ist bekannten Verfahren darin überlegen, daß die optische
Reinheit höher als 99 % liegt und höhere Ausbeuten erhalten werden.
[0007] Gegebenenfalls werden die Aniinosäure-Derivate in die Aminosäuren umgewandelt oder
in eine Aminosäure, die entweder noch an der Aminogruppe oder am Phenylring substituiert
ist. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
[0008] Salz von 1-N,O-Diacetyl-4-hydroxy-phenylglycin und 1-2-Aminobutanol.
[0009] Zu einer Suspension von dl-Diacetyl-4-hydroxy-phenylglycin (47,5 g) in 400 ml Äthanol,
wurde 1-2-Aminobutanol (18 g) unter Rühren gegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam
bis zur Auflösung erwärmt, worauf auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 Stunden stehengelassen
wurde, um die Ausfällung des Salzes zu vervollständigen. Das Salz wurde durch Filtrieren
abgetrennt und ergab ein Rohprodukt (30 g). Durch Umkristallisieren aus 80 ml Äthanol
wurde das reine Salz aus 1-N,O-Diacetyl-4-hydroxy-phenylglycin und 1-2-Aminobutanol
erhalten.
[0010] Fp. 168-170° C und (α)
D25 = 126° (C=2, H
2O).
[0011] 1-4-Hydroxyphenylglycin
[0012] Das gemäß obiger Arbeitsweise erhaltene Salz wurde in bekannter Weise behandelt,
um
1-4-Hydroxyphenylglycin mit einer optischen Reinheit ([α]
25D = -159° (C=2, N-HCl) von mehr als 99 % zu erhalten.
Beispiel 2
[0013] Salz von l-N-Acetyl-4-methoxy-phenylglycin mit 1-2-Aminobutanol.
[0014] Zu einer Suspension von dl-N-Acetyl-4-methoxy-phenylglycin (4,46 g) in 15 ml abs.
Methanol wurde 1-2-Aminobutanol (1,8g) gegeben. Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren
und ein rohes Salz (3,1 g) von 1-N-Acetyl-4-methoxy-phenylglycin mit 1-2-Aminobutanol
erhalten. Das reine Salz wurde durch Umkristallisieren aus 5 ml abs. Methanol erhalten.
2,5 g (80 %); [α]
25D =-107° (C=2, H
2O).
1. Salz, bestehend aus einem optischen isomeren einer Verbindung der Formel I
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=1979/08/DOC/EPNWA1/EP78100531NWA1/imgb0002)
worin X H, OH, C
1-C
4-Alkoxy, Aryloxy, C
1-C
4-Acyloxy, Aralkyloxy, das gegebenenfalls mit höchstens 3 Halogenatomen oder Nitrogruppen
substituiert ist und höchstens 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest enthält, tert.-Alkoxy
mit einem tertiären an das Sauerstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom, Alkoxycarbonyloxy
oder
picolyloxycar- bonyloxy bedeutet und Y aliphatisches Acyl, das gegebenenfalls substituiert
sein kann mit bis zu 3 Halogenatomen oder das weitere Carbonylgruppen enthalten kann,
gegebenenfalls halogensubstituiertes Aroyl, oder Alkyl, Alkoxy, Nitro, Phthalyl, Trityl,
gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzyliden, Acetylisopropyliden,
Benzoylisopropyliden, 5,5-Dimethyl-3-oxo-cyclohexan-1-yl, Trichlorethyloxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl gegebenenfalls alkyl-, alkoxy-, halogensubstituiert oder substituiert
mit einer Nitrogruppe oder -B(OH)
2, tert.-Alkoxy mit einem tertiären Kohlenstoffatom, das an das Sauerstoffatom gebunden
ist, Adamantyloxycarbonyl, Diphenylisopropyloxycarbonyl, Fluore- nyl-9-methyloxycarbonyl,
Methylsulfonylethyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxyphenylisopropyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl,
Nitrophenylsulfenyl, Tcsyl, Dibenzylphosphoryl, Diphenylphosphin oder Trimethylsilyl
und einem optischen Isomeren von 2-Aminobutanol.
2. Verfahren zur Herstellung eines Salzes gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch,
daß ein Salz einer racemischen Verbindung der Formel I in Anspruch 1 mit einem optischen
Isomeren von 2-Aminobutanol gebildet und das Salz eines optischen Isomeren einer Verbindung
der Formel I mit dem optischen Isomeren einer Verbindung der Formel I mit dem optischen
Isomeren von 2-Aminobutanol abgetrennt wird.