Antithrombotische Arzneimittelkombination und Verfahren zu ihrer Herstellung

Abstract

 Antithrombotisch wirksame Arznaimittelkombination bsstehend aux2,6-Bia- (diädunolernino)-4,8-dioperidinopy- rimido [5,4-d] pyrimidin (Dipyridamol) und 1,2-Diphenyl 3,5-dioxo-4- (2-phenyl-sutfinyläthyl)- pyrszolidin (Sutimpyrazon) sowie den üblichen Träger- und Hilfsstoffen mit synergistitcher Wirkung.

Beschreibung

[0001] Die Erfindung betrifft eine neue antithrombotisch wirkende Arzneimittelkombination sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (generic name: DIPYRIDAMOL) wird bereits seit langem als koronarerweiterndes Heilmittel verwendet. Es wurde erstmals im britischen Patent 807 826 beschrieben. Ebenso ist 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(2-phenylsulfinyläthyl)-pyrazolidin (generic name: SULFINPYRAZON) bereits seit langem als Antigichtmittel im Handel, es wurde erstmals in der Helv. chim. Acta 44, 236 (1961) beschrieben. Bei beiden Heilmitteln wurde in der Folgezeit auch eine gute antithrombotische Wirkung gefunden, siehe beispielsweise Therapiewoche 26, 8464 - 8489 (1976).

[0002] Bei beiden Substanzen ist jedoch zur Erzielung einer-antithrombotischen Wirkung eine relativ hohe Dosis erforderlich, wobei sich schon die Nebenwirkungen beider Verbindungen bemerkbar machen; beim Dipyridamol sind es gewisse Kreislaufwirkungen, die sich in Kopfschmerzen äußern, beim Sulfinpyrazon sind es Magenschmerzen wegen der in hohen Dosen ulcerogenen Wirkung dieser Substanz. Überraschenderweise wurde nun eine starke synergistische Wirkung der beiden Wirkstoffe festgestellt. Bei einer Kombination von Dipyridamol und Sulfinpyrazon können die erforderlichen Dosen zur Erreichung des gleichen antithrombotischen Effektes wesentlich gesenkt werden. Diese synergistische Wirkung wurde im folgenden Versuchsmodell an Pavianen festgestellt:

[0003] Männlichen Pavianen mit einem Gewicht von 8 - 12 kg wird unter Narkose ein A-V-Shunt zwischen Arteria und Vena femoralis angelegt. Dieser Shunt ist ca. 50 cm lang und besteht aus einem besonders präparierten Silastikschlauch. Durch den Fremdkörperreiz dieser körperfremden Oberfläche kommt es zu einem erhöhten Thrombozytenverbrauch (da der Organismus bestrebt ist,diesen "Defekt* abzudecken). Dieser läßt sich leicht messen, indem man dem Versuchstier mit Chrom 51 radioaktiv markierte Thrombozyten injiziert und deren Verschwinden aus der Blutbahn durch 2 x tägl. Messen verfolgt. Bei einem normalen Thrombozytenumsatz beträgt die Lebensdauer der Thrombozyten etwa 5 Tage, bei Tieren mit einem eingesetzten Shunt verkürzt sich die mittlere Thrombozytenlebenszeit (als Ausdruck eines erhöhten Thrombozytenumsatzes) auf etwa 2 - 2,5 Tage.

[0004] Bei der Substanzprüfung wird die zu prüfende Substanz über den Versuchszeitraum von 4 - 5 Tagen den wachen Tieren (meist) 4 mal täglich oral verabreicht.

[0005] Die bei dieser Methode erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:

Aus der Tabelle geht klar hervor, daß für die Normalisierung der verkürsten Thrombozytenlebenszeit 10 mg/kg/Tag Dipyridamol oder 100 mg/kg/Tag Sulfinpyrazon erforderlich ist, daß jedoch mit einer Kombination von je 2,5 mg/kg/Tag der beiden Wirkstoffe der gleiche Effekt erreicht wird. Es ist bekannt, daß sich die Ergebnisse über die Normalisierung der Thrombozytenlebenszeit sehr gut vom Affen auf den Menschen übertragen lassen, beispielsweise ist beim Manschen zur Erzielung des gleichen Effektes die gleiche Dosis von _Dipyridamol pro Kilogramm erforderlich, wie beim Affen. Die Normalisierung der Thrombozytenlebenszeit ist therapeutisch von sehr großar Bedeutung, da die beim Menschen auftretende Verkürzung der Thromoztenlebenszeit ein Indiz für eine Neigung zu Thrombosen ist. Die neue Arzneimittelkombination ist daher zur Vorbeugung und Heilung von thromboembolischen Krankheiten gut geeignet.

[0006] Eine Einzeldosis für Erwachsene enthält zwischen 25 mg und 75 mg der beiden Wirkstoffe, vorzugsweise 50 mg Dipyridamol und 50 mg Sulfinpyrazon; die Einzeldosis wird vorzugsweise 3 mal täglich verabreicht, die mittlere Tagesdosis beträgt somit 150 mg/kg von jedem der beiden Wirkstoffe. Da.beide Wirkstoffe schon seit vielen Jahren im Handel sind, brauchen keine Angaben über die Toxizität gemacht werden, da diese in beiden Fällen gering ist.

[0007] Gegenstand der Erfindung ist des weiteren ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipi- peridino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 1,2-Diphenyl-3.5-dioxo-4-(2-phenylsulfinyläthyl)-pyrazolidin im Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10 kombiniert und gegebenenfalls mit sonstigen Wirkstoffen und dan bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Tabletten, Dragees, Pulver für Briefe, Kapseln und dergleichen formuliert wird. Die erfindungsgemäßen neuen Präparate verden vorzugsweise peroral in den oben angeführten Dosen verab- Die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln etc. erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise werden die Tabletten durch unmittelbares Verpressen eines Gemisches der Wirk- und Hilfsstoffe hergestellt und gegebenenfalls nachträglich mit einem im Magen-und Darm verträglichen Film überzogen, bei der Herstellung der Kapseln wird erst die Pulvermischung und der Kern mit Überzug getrennt hergestellt und dann auf einer handelsüblichen Kapselabfüllmaschine abgefüllt.

[0008] Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu besohränken:

Beispiel 1

[0009] Dragees mit 50 mg Dipyridamol und 50 mg Sulfinpyrazon Ein Drageekern enthält:

[0010] Die Wirkstoffe werden zusammen mit Milchzucker und Stärke gemischt und die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Gelatinelösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird auf max.2 mm gesiebt, getrocknet und nach nochmaligem Sieben mit dem Schmiermittel vermischt. Aus der so hergestellten preßfertigen Mischung wurden Tabletten von 400 mg gepreßt.

[0011] Drageekernmaße:

Dragierung:

[0012] Die Kerne werden mit einer üblichen Zuckerdragiersuspension auf ₅₀0 mg und anschließend mit Zuckersirup auf 530 mg/Dragee dragierit;

Beispiel 2

Kapseln mit 50 mg Dipyridamoi und 50 m^g Sulfin^pyrazon

[0013] Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 0

Kapselinhaltsatoffe:

[0014] Pulvermischung:

[0015] Kern 0 6 mm:

[0016] Überzug:

[0017] Gesamtfüllgewicht: Pulver/Kern ca. 405 mg.

Ansprüche

1. Arzneimittelkombination, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5-,4-d]pyrimidin, 1,2-Diphenyl-3_.5-dioxo-4-(2-phenylsulfinyl- äthyl)-pyrazolidin und gegebenenfalls noch weitere bekannte pharmakologisch wirksame Stoffe und/oder die üblichen Träger-und/oder Hilfsstoffe enthält.

2. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin zu 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(2-phenylsulfinyläthyl)-pyrazolidin 10 : 1 bis 1 : 10 beträgt.

3. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn_- zeichnet, daß das Verhältnis der beiden Wirkstoffe 1 : 1 beträgt.

4. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelkombination, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-di- piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(2-phenylsulfinyläthyl)-pyrazolidin im Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10 kombiniert und gegebenenfalls mit sonstigen bekannten pharmakologisch wirksamen Stoffen und den üblichen Träger-und/oder Hilfsstoffen zu Dragees, Tabletten, Kapseln oder Pulverbriefchen formuliert.

5. Verwendung von 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimi-, do[5,4-d]pyrimidin und von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(2-phenyl- sulfinyläthyl)-pyrazolidin zur Herstellung einer therapeutisch gut verträglichen antithrombotischen Arzneimittelkombination.

6. Verwendung einer Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von thromboembolischen Krankheiten.