4-Hydroxy-2-Benzimidazolinon-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Abstract

 Die Erfindung betrifft 4-(2-Hydroxy -3-alkylamino- propoxy)- 2-benzimidazolinon- Derivate, deren anellierter Benzofring ein- oder mehrfach durch niedere Alkylgruppen bzw. eine Alkylenbrücke substituiert ist, mit β-Rezeptorenbbckierender Wirkung, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die Herstellung der efindungsgemäßen Verbindungen erfolgt entweder a) durch Umsetzung von 4-(3-Propoxy) -2-benzimidazolinon - Derivaten mit Alkylaminen oder b) durch Reaktion von 2,3-Diamino -1- (2-hydroxy -3- alkylamino- propoxy)- benzol- Derivaten mit Phosgen oder c) durch Umsetzung von 4-Hydroxy 2- bsnzimidazolinon - Derivaten mit reaktiven 3-N- Alkylaminopropyl - Derivaten.

Beschreibung

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

[0002] Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze bewirken eine Hemmung adrenergischer β-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen

[0003] In der DE-OS 2700193 sind 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivate mit ß-Rezeptoren-blockierender Wirkung beschrieben, deren anellierter Benzolring unsubstituiert ist.

[0004] Die vorliegende Erfindung betrifft basisch substituierte Derivate des 4-Hydroxy-2-benzimidazolinons der allgemeinen Formel I,

in der

R einen niederen Alkylrest,

R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen niederen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder R₁ und R₂ gemeinsam einen Alkylenrest
und

R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest

bedeuten,
wobei R₁ oder R₂ auch Wasserstoff sein können, deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Substanzen enthalten.

[0005] Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten in der Aminopropoxy-Seitenkette ein optisch aktives Kohlenstoffatom und können daher sowohl in einer racemischen als auch in zwei optisch aktiven Formen auftreten. Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind sowohl die racemischen Formen als auch die optischen Isomeren.

[0006] Die niederen Alkylgruppen, die in den Definitionen der Substituenten R, R₁ und R₂ auftreten, können 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind die Methyl-, Isopropyl- und tert-Butylgruppe.

[0007] Der Alkylenrest, der gegebenenfalls durch die Substituenten R₁ und R₂ gebildet werden kann, enthält 2 bis 4 Kohlenstoffatome.

[0008] Die Acylgruppen R₃ können Säurereste geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Carbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder aromatischer, gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen substituierter Carbonsäuren sein. Bevorzugt sind der Acetyl-, Pivaloyl-und Benzoylrest.

[0009] Die neuen Verbindungen, deren anellierter Benzolring ein-oder mehrfach durch niedere Alkylgruppen bzw. eine Alkylenbrücke substituiert ist, weisen im Vergleich zum Stand der Technik und zu Handelsprodukten ähnlicher Konstitution und Wirkung eine bessere ß-Rezeptoren-blockierende Wertung auf.

[0010] Zum Beweis wurde beispielsweise im pharmakologischen Test als Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen die Verbindung des Beispiels 2, das 4-[2-Hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-6-methyl-2-benzimidazolinon mit dem 4-(3-tert-Butylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzimidazol-2-on aus der DE-OS 27 00 193 und dem Handelsprodukt Propranolol = 1-Isopropylamino-3-(1-naphthoxy)-2-propanol verglichen.

[0011] Als Maß für die β-Rezeptoren-Blockade wurde an wachen Kaninchen die DE₂₅₀ bestimmt, d. h. die Dosis des ß-Blockers, bei der die Herzfrequenz nach vorheriger Injektion von Isoprenalin nur noch auf 250 Schläge/Min. anstieg.

[0012] Die Auswertung der Versuche ergab, daß bei der Anwendung des Handelspräparats eine etwa 100-fache Dosis und bei der Anwendung der bekannten Verbindung etwa die doppelte Dosis wie die der gewählten erfindungsgemäßen Verbindung einzusetzen ist, um die mit Isoprenalin induzierte Herzfrequenzsteigerung unter gleichen Versuchsbedingungen auf 250 Schläge, Min. zu bewirken.

[0013] Andere erfindungsgemäße Verbindungen zeigen gleiche oder zum Teil noch besser Versuchsergebnisse.

[0014] Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

umsetzt,
in denen R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, während U für die Gruppe

steht, wobei Z die Bedeutung des Substituenten R₃ besitzt oder auch zusammen mit V eine Einfachbindung sein kann und einer der Reste V und W eine Aminogruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellen,
und
falls U die Gruppe

bedeutet, anschließend reduziert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

umsetzt,
in denen R, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, während R₄ ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbare Schutzgruppe darstellt, Y₁ und Y₂ gleich oder verschieden sind und jeweils einen reaktiven Rest beschreiben,
und anschließend eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R₄ wieder abspaltet,
oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

umsetzt,
in denen R, R₁, R₂ und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben, während M für die Gruppen

C=O oder

CH-OZ steht, wobei Z die Bedeutung des Substituenten R₃ besitzt oder auch zusammen mit L eine Einfachbindung sein kann, und der Rest L einen reaktiven Rest darstellt,
falls M die Gruppe

C=O bedeutet, anschließend reduziert und eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R₄ wieder abspaltet
und anschließend an die Umsetzungen gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmakologisch verträgliche Salze überführt, wobei man gegebenenfalls vorher in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ Wasserstoff bedeutet, die Hydroxygruppe acyliert.

[0015] Y_l und Y₂ in Verbindungen der allgemeinen Formel V stehen für alle Reste, die mit den beiden primären Aminogruppen in Verbindungen der allgemeinen Formel IV zum Imidhzolinring reagieren können. Solche Reste sind vorzugsweise Halogenatome, wie Brom oder Chlor, Amino-, Imidazolyl-, Niederalkoxy-, niedere Acyloxy- und Phenoxygruppen.

[0016] Beispielsweise können als Verbindungen der allgemeinen Formel V Carbonylhalogenide, Harnstoff, N, N'-Carbonyldiimidazol eingesetzt werden.

[0017] Die erfindungsgemäßen Verfahren werden zweckmäßig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Ethanol, Dioxan oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittelsdurchgeführt. Die Umsetzungen können auch nach Mischen der Reaktionskomponenten ohne Lösungsmittel erreicht werden. Die Reaktionen werden durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen, gegebenenfalls unter einer Schutzgasatmosphäre ausgeführt.

[0018] Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Gruppe

erfolgt durch katalytische Hydrierung mit Edelmetall- oder Nickelkatalysatoren oder mittels komplexer Metallhydride,wie z. B. Natriumborhydrid.

[0019] Als leicht abspaltbare Schutzgruppen können im Prinzip alle in der Peptidchemie zum intermediären Schutz von Aminogruppen verwendeten Schutzgruppen eingesetzt werden, die nach erfolgter Umsetzung wieder entfernt werden können. Mit großem Vorteil werden bei der vorliegenden Umsetzung gemäß Verfahren b)und c)die Benzyl- und Carbobenzoxygruppe eingeführt, die sich nach der Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV bzw. VI mit Substanzen der allgemeinen Formel V bzw. VII ohne weiteres in an sich bekannter Weise hydrogenolytisch abspalten lassen.

[0020] Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

in der R₁, R_2' U und V die oben angegebene Bedeutung haben, während G für die Amino- oder Nitrogruppe steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III analog Verfahren a) umsetzt und die so erhaltenen Substanzen reduziert. Die Reduktion erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung. Die hierbei entstehenden rohen o-Phenylendiaminderivate der allgemeinen Formel IV werden vorteilhaft ohne weitere Reinigung als mineralsaure Salze als Ausgangsprodukte beim Verfahren b)eingesetzt.

[0021] Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind entweder beschriebene Substanzen oder können leicht aus beschriebenen Substanzen nach bekannten Methoden hergestellt werden.

[0022] Die gegebenenfalls durchzuführende nachträgliche Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, kann in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem reaktiven Säurederivat, z. B. Säurehalogenid, Säureazid oder Säureanhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Pyridin, in einem Lösungsmittel, z. B. Aceton, Benzol, Dimethylformamid,oder auch in überschüssiger Säure erfolgen.

[0023] Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können in Form eines racemischen Gemisches anfallen. Die Trennung des Racemats in die optisch aktiven Formen geschieht nach an sich bekannten Methoden über die diastereomeren Salze aktiver Säuren, wie z. B. Weinsäure, Apfelsäure oder Camphersulfonsäure.

[0024] Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen unter den Reaktionsbedingungen der beschriebenen Verfahren vorwiegend als Säureadditionssalze an, z. B. als Hydrochloride, und können nach beschriebenen Methoden ohne weiteres in die freien Basen überführt werden.

[0025] Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure,um.

[0026] Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.

[0027] Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen 1 und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

[0028] Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:

7-tert-Butyl-4-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-2-benzimidazolinon

4-(2-Pivaloyloxy-3-tert-butylamino-propoxy)-6-methyl-2-benzimidazolinon

[0029] Die Erfindung wird durchdie folgenden Beispiele näher erläutert. Sie zeigen einige der zahlreichen möglichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie stellen jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes dar.

BEISPIEL 1

4-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-6-methyl-2-benzimidazolinon

[0030] In eine Lösung von 5,8 g 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)-5-methyl-benzol-trihydrochlorid in 150 ml Wasser wird ca. 30 Minuten in mäßigem Strom Phosgen eingeleitet. Nach Spülen mit Stickstoff engt man zur Trockene ein und kristallisiert aus Ethanol 3,04 g (61 % d. Th.) Titelverbindung vom Fp. 280 - 281 °C (als Hydrochlorid).

[0031] Die als Zwischenprodukt benötigte Diaminoverbindung kann auf folgendem Weg dargestellt werden:

Durch Nitrierung von vorher acetyliertem 2-Amino-5-methylphenol (Fp. 156 - 158 °C) bei 30 °C mit Acetanhydrid in Eisessig erhält man 1-Acetoxy-2-acetamido-3-nitro-5-methylbenzol mit Fp. 163 - 165 °C.

[0032] Verseifen mit 2 N Salzsäure liefert 2-Amino-5-methyl-3-nitrophenol vom Fp. 197 - 199 °C.

[0033] Aus der vorstehenden Verbindung erhält man nach Umsetzen mit 3-Chlor-1,2-epoxypropan und 25proz. Natronlauge bei 75 °C das 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-4-methyl-6-nitro-anilin mit Fp. 90 bis 91 °C.

[0034] Reaktion der vorstehenden Verbindung mit tert-Butylamin in Ethanol und anschließende katalytische Hydrierung über Platindioxid führt nach Ansäuern mit Salzsäure zu amorphem 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-5-methylbenzol-trihydrochlorid.

BEISPIEL 2

4-[2-Hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-6-methyl-2-benzimidazolinon

[0035] Analog dem in Beispiel 1 genannten Verfahren erhält man aus 2,3-Diamino-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-5-methyl- benzoltrihydrochlorid die Titelverbindung mit Fp. 286 - 288 °C (als Hydrochlorid).

[0036] Das als Zwischenprodukt eingesetzte Diamin wird durch Umsetzung des in Beispiel 1 beschriebenen 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-4-methyl-6-nitroanilins mit 2-Propylamin zu 2-[2-Hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-4-methyl-6-nitroanilin und anschließende katalytische Hydrierung erhalten.

BEISPIEL 3

4-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-7-methyl-2-benzimidazolinon

[0037] 8,0 g 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-4-methylbenzol-trihydrochlorid löst man in 220 ml Wasser. Man leitet Phosgen ein und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Nach Umkristallisation aus Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle erhält man 3,55 g (54 % d. Th.) Titelverbindung mit Zersetzungspunkt 312 °C (als Hydrochlorid).

[0038] Die in obiger Reaktion eingesetzte Zwischenstufe kann auf folgendem Weg hergestellt werden:

2,3-Dinitro-4-methyl-phenol (H.E. Dadswell und J. Kenner, J. Chem. Soc. 1927, 583) wird mit 3-Chlor-1,2-epoxypropan und 25proz. Natronlauge umgesetzt. Man erhält in 78 % Ausbeute 2,3-Dinitro-1-(2,3-epoxy-propoxy)-4-methyl-benzol vom Fp. 121 - 123 °C.

[0039] Die vorstehende Verbindung wird in siedendem Ethanol mit tert-Butylamin zu 2,3-Dinitro-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino- propoxy)-3-methyl-benzol mit Fp. 104 - 106 °C umgesetzt.

[0040] Durch katalytische Hydrierung über Platindioxid erhält man daraus amorphes 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-tert-butyl- amino-propoxy)-4-methyl-benzol,das als Trihydrochlorid isoliert wird.

BEISPIEL 4

4-[2-Hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon

[0041] Analog dem in Beispiel 3 genannten Verfahren erhält man aus 2,3-Diamino-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-4-methylbenzol-trihydrochlorid die Titelverbindung mit Fp. 305 - 307 °C (als Hydrochlorid).

[0042] Das als Zwischenprodukt eingesetzte Diamin wird durch Umsetzung des im Beispiel 3 beschriebenen 2,3-Dinitro-1-(2,3-epoxy-propoxy)-4-methyl-benzols mit 2-Propylamin zu 2,3-Dinitro-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-4-methylbenzol vom Fp. 122 - 124 °C und anschließende katalytische Hydrierung dargestellt.

BEISPIEL 5

4-[2-Benzoyloxy-3-tert-butylamino-propoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon

[0043] 4-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-7-methyl-2-benzimidazolinon (dargestellt aus dem Hydrochlorid.(Beispiel 3) und methanolischem Natrimmethylat) rührt man 5 Tage bei Raumtemperatur mit der äquimolekularen Menge Benzoesäureazid in Dimethylformamid. Die kristalline Abscheidung wird mit etherischer Salzsäure versetzt und nach Einengen aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom Fp. 216 - 218 °C (als Hydrochlorid).

BEISPIEL 6

6-tert-Butyl-4-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-2-benzimidazolinon

[0044] In eine Lösung von 5,5 g 5-tert-Butyl-2,3-diamino-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-benzol-trihydrochlorid in 50 ml Wasser leitet man bei 20 - 25 °C überschüssiges Phosgen ein, spült gründlich mit Stickstoff nach, engt ein und nimmt den Rückstand in Isopropanol auf. Dabei scheiden sich 2,3 g (43 % d. Th.) Titelverbindung, Zersetzungspunkt oberhalb 280 °C, nach kurzer Zeit kristallin ab (als Hydrochlorid).

[0045] Die als Zwischenprodukt verwendete Diaminoverbindung kann auf folgendem Weg hergestellt werden:

Durch Hydrierung von 3-tert-Butyl-6-nitro-phenol in wässrigethanolischer Lösung über Palladiumkohle erhält man 6-Amino-3-tert-butylphenol vom Zersetzungspunkt 206 - 208 °C, das nach Acetylierung mit Acetanhydrid in Essigester/Pyridin 4-Acetamido-3-acetoxy-1-tert-butyl-benzol vom Fp. 109 - 110 °C liefert.

[0046] Die Umsetzung der vorstehenden Verbindung mit Salpetersäure in Acetanhydrid ergibt 2-Acetamido-3-acetoxy-5-tert-butyl- nitrobenzol vom Fp. 200 - 201 °C.

[0047] Bei der sauren Verseifung der vorstehenden Verbindung mit verd. Salzsäure isoliert man 2-Amino-5-tert-butyl-3-nitrophenol vom Fp. 180 - 181 °C.

[0048] Aus der vorstehenden Verbindung entsteht bei der Reaktion mit 3-Chlor-1,2-epoxy-propan in 2 N Natronlauge 4-tert-Butyl-2-(2,3-epoxy-propoxy)-6-nitro-anilin als dunkles öl.

[0049] Durch Reaktion der vorstehenden Verbindung mit 2-Propylamin erhält man 4-tert-Butyl-6-nitro-2-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-anilin, das als amorphes Hydrochlorid isoliert wird.

[0050] Die Hydrierung der vorstehenden Verbindung in ethanolischer Lösung über Platindioxid liefert 5-tert-Butyl-2,3-diamino-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-benzol, das als amorphes Trihydrochlorid isoliert wird.

BEISPIEL 7

6-tert-Butyl-4-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)2-benzimidazolinon

[0051] Analog dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung als Hydrochlorid mit Zersetzungspunkt oberhalb 300 °C aus 5-tert-Butyl-2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-benzol-trihydrochlorid.

[0052] Die als Zwischenprodukt verwendete Diaminoverbindung kann über folgende Stufen synthetisiert werden:

Durch Reaktion von 4-tert-Butyl-2-(2,3-epoxy-propoxy)-6-nitro- anilin mit tert-Butylamin erhält man 4-tert-Butyl-2-(2-hydroxy- 3-tert-butylamino-propoxy)-6-nitro-anilin, das als Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 115 - 120 °C isoliert wird.

[0053] Die Hydrierung der vorstehenden Verbindung in ethanolischer Lösung über Platindioxid ergibt 5-tert-Butyl-2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-benzol, das als amorphes Trihydrochlorid isoliert wird.

BEISPIEL 8

6,7-Dimethyl-4-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-2_- benzimidazolinon

[0054] In die wäßrige Lösung von 7,2 g 2,3-Diamino-4,5-dimethyl-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-benzol-trihydrochlorid wird wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben Phosgen eingeleitet. Der nach Einengen erhaltene Rückstand wird aus 30 ml Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Nach Versetzen mit 20 ml Essigester erhält man 1,1 g (17 % d. Th.) Titelverbindung vom Fp. 308 - 310 °C (als Hydrochlorid).

[0055] Die als Zwischenstufe benötigte Diaminoverbindung wird auf folgendem Wege aus dem 2-Amino-4,5-dimethyl-phenol [Lit.: E. Diepolder, Chem. Ber. 42, 2916 (1909)] synthetisiert:

Man acetyliert das vorstehende Phenol mit Acetanhydrid in Essigester/Pyridin zu 2-Acetamido-1-acetoxy-4,5-dimethylbenzol (Fp. 156 - 158 °C), das in Acetanhydrid mit 100 proz. Salpetersäure in Acetanhydrid bei 20 °C nitriert wird. Aus dem Nitriergemisch isoliert man in 43 % Ausbeute das 2-Acetamido-1-acetoxy-4,5-dimethyl-3-nitro-benzol vom Fp. 209 - 211 °C.

[0056] Nach Verseifen der vorstehenden Verbindung in 2 N Salzsäure isoliert man 2-Amino-4,5-dimethyl-3-nitro-phenol mit Fp. 176 - 178 °C.

[0057] Die vorstehende Verbindung wird mit methanolischem Natriummethylat in das Natrium-Salz überführt. Dieses wird in Dioxan/ Dimethylformamid mit überschüssigem 3-Chlor-1,2-epoxypropan bei 75 °C umgesetzt. Nach Einengen wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit Wasser und Aktivkohle behandelt und vom Lösungsmittel befreit.

[0058] Dieser amorphe Rückstand von 2-Amino-4,5-dimethyl-1-(2,3-epoxy-propoxy)-3-nitro-benzol reagiert in siedendem Ethanol mit tert-Butylamin zu 2-Amino-4,5-dimethyl-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-3-nitro-benzol.

[0059] Die vorstehende Verbindung wird quantitativ in Ethanol über Platindioxid zu 2,3-Diamino-4,5-dimethyl-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-benzol hydriert, das als Trihydrochlorid isoliert wird.

BEISPIEL 9

6,7-Dimethyl-4-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-2-benzimidazolinon

[0060] Analog dem in Beispiel 8 angegebenen Verfahren synthetisiert man die Titelverbindung als Hydrochlorid vom Fp. 338 - 340 °C aus 2,3-Diamino-4,5-dimethyl-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-benzoltrihydrochlorid.

[0061] Die als Zwischenstufe benötigte Diaminoverbindung'wird durch Umsetzung von 2-Amino-4,5-dimethyl-1-(2,3-epoxy-propoxy)-3-nitrobenzol (Beispiel 8) mit 2-Propylamin in siedendem Ethanol und anschließende katalytische Hydrierung erhalten.

BEISPIEL 10

4-(2-Hydroxy-4-tert-butylamino-propoxy)-6,7-cyclopenteno-2-benzimidazolinon

[0062] Analog dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung als Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt oberhalb 280 °C aus 4,5-Diamino-6-(2-hydroxy-3-tert-butyl- amino-propoxy)-indan-trihydrochlorid.

[0063] Die als Zwischenprodukt verwendete Diaminoverbindung kann auf folgendem Weg hergestellt werden:

Die Acetylierung von 6-Amino-5-indanol mit Acetanhydrid in Essigester/Pyridin liefert 6-Acetamido-5-acetoxy-indan vom Fp. 157 - 158 °C.

Die Umsetzung der vorstehenden Verbindung mit Salpetersäure in Acetanhydrid ergibt 5-Acetamido-6-acetoxy-4-nitroindan vom Fp. 168 - 170 °C.

[0064] Bei der sauren Verseifung der vorstehenden Verbindung mit verd. Salzsäure isoliert man 6-Amino-7-nitro-5-indanol vom Fp. 196 - 198 °C.

[0065] Aus der vorstehenden Verbindung entsteht bei der Reaktion mit 3-Chlor-1,2-epoxy-propan in verd. Natronlauge 5-Amino-6-(2,3-epoxy-propoxy)-4-nitro-indan als dunkles öl.

[0066] Durch Reaktion der vorstehenden Verbindung mit tert-Butyl-amin erhält man 5-Amino-6-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-4-nitro-indan, das als amorphes Hydrochlorid isoliert wird.

[0067] Die Hydrierung der vorstehenden Verbindung in ethanolischer Lösung über Platindioxid liefert 4,5-Diamino-6-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-indan, das als amorphes Trihydrochlorid isoliert wird.

Ansprüche

1. 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivate der allgemeinen Formel I

in der

R einen niederen Alkylrest,

R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen niederen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder R₁ und R₂ gemeinsam einen Alkylenrest
und

R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, wobei R₁ oder R₂ auch Wasserstoff sein können, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivaten der allgemeinen Formel I

in der

R einen niederen Alkylrest,

R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen niederen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder R₁ und R₂ gemeinsam einen Alkylenrest
und

R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, wobei R₁ oder R₂ auch Wasserstoff sein können, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

umsetzt,
in denen R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, während U für die Gruppe

oder

steht, wobei Z die Bedeutung des Substituenten R₃ besitzt oder auch zusammen mit V eine Einfachbindung sein kann, und einer der Reste V und W eine Aminogruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellen,
und falls U die Gruppe reduziert,

bedeutet, anschließend oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

, umsetzt,
in denen R, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, während R₄ ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbare Schutzgruppe darstellt, Y₁ und Y₂ gleich oder verschieden sind und jeweils einen reaktiven Rest beschreiben,
und anschließend eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R₄ wieder abspaltet,
oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

umsetzt,
in denen R, R₁, R₂ und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, während M für die Gruppen

oder

steht, wobei Z die Bedeutung des Substituenten R₃ besitzt oder auch zusammen mit L eine Einfachbindung sein kann, und der Rest L einen reaktiven Rest darstellt, falls M die Gruppe

bedeutet, anschließend reduziert, und eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R₄ wieder abspaltet,
und anschließend an die Umsetzungen gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmakologisch verträgliche Salze überführt, wobei man gegebenenfalls vorher in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ Wasserstoff bedeutet, die Hydroxygruppe acyliert.

3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie an sich bekannte pharmakologisch unbedenkliche Träger- und Hilfsstoffe.

4. Verwendung der 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivate gemäß Anspruch 1 oder deren pharmakologisch unbedenkliche Salze zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen: