[0001] La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, concerne de
nouveaux dérivés de l'acide thiazolyl-2 oxamique, substitués en position-4 par un
radical thienyle ou furyle, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique,
notamment dans le traitement de l'asthme allergique.
[0002] L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces principes
actifs. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide thiazolyl-2
oxamique substitués en position-4 par un radical thienyle ou furyle de formule générale
I :
-
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=1982/21/DOC/EPNWA1/EP81401791NWA1/imgb0001)
dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes
de carbone.
X représente un atome de soufre ou d'oxygène.'
[0003] Dans la présente description, le radical alcoyle représente un groupe méthyle, éthyle,
propyle, isopropyle, butyle, sec. butyle et terbutyle.
[0004] Les radicaux thienyle et furyle peuvent être liés au cycle thiazole en position α
ou par rapport à l'hétéroatome oxygène ou soufre. L'invention vise également les sels
avec les bases organiques ou minérales des composés de formule générale I, dans lesquels
R représente un atome d'hydrogène.
[0005] Les nouveaux composés de formule générale I peuvent être obtenus par réaction d'amino-2
thiazole de formule générale II :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=1982/21/DOC/EPNWA1/EP81401791NWA1/imgb0002)
dans laquelle X possède les significations indiquées précédemment, avec un halogénure
d'ester de l'acide oxalique, de préférence le chlorure ou avec un diester de l'acide
oxalique et éventuellement saponification du groupe ester puis salification de l'acide
obtenu par une base minérale ou organique.
[0006] Les composés chimiques nouveaux suivants et leur mode de préparation sont cités à
titre d'exemples non limitatifs :
Exemple 1 : (α thienyl-4 thiazolyl-2) oxamate d'éthyle
a) α thienyl-4 amino-2 thiazole
[0007] Dans une suspension de 54 cm
3 (0,5 mole) d'acétyl-2 thiophène et 76,11 g (1 mole) de thiourée, on ajoute goutte
à goutte 48,5 cm
3 (0,6 mole) de chlorure de sulfuryle.
[0008] La réaction est exothermique, le milieu réactionnel est maintenu à 110°C sous forte
agitation pendant 6 heures.
[0009] Laisser revenir à température ambiante et laver la masse cristalline par de l'éther
isopropylique.
[0010] Dissoudre les cristaux obtenus dans deux litres d'eau bouillante, filtrer, et traiter
la solution aqueuse par de l'ammoniaque.
[0011] Le produit cristallise, on récupère par filtration le produit brut que l'on dissout
dans 300 cm
3 d'acétate d'éthyle et précipite par addition d'éther isopropylique.
[0012] Le produit est récupéré après séchage avec un rendement de 60 % sous forme de cristaux
orangés (Point de fusion : 132°C).
b) (α thienyl-4 thiazolyl-2) oxamate d'éthyle
[0013] Dans une solution de 36,5 g (0,2 mole) d'α thienyl-4 amino-
2 thiazole dans 350 cm
3 de tétrahydrofuranne et 56,6 cm
3 (0,4 mole) de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte sous forte agitation une solution
de 26,6 cm 3 (0,22 mole) de chlorure d'oxalate d'éthyle dans 150 cm
3 de tétrahydrofuranne. Laisser une nuit sous agitation à température ambiante puis
le solvant est évaporé sous pression réduite jusqu'à siccité.
[0014] Le résidu est lavé à l'eau plusieurs fois jusqu'à neutralité, puis recristallisé
dans un mélange acétate d'éthyle - éther isopropylique.
[0015] On récupère 41,5 g de produit (rendement : 73,5 %) de formule.:
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=1982/21/DOC/EPNWA1/EP81401791NWA1/imgb0003)
[0016] Formule brute : C
11 H10 N2 O
3 S
2. Masse moléculaire : 282,3.
[0017] Cristaux : jaunes.
[0018] Point de fusion : 149°C. Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,6.
[0019] Solubilités : insoluble dans l'eau, soluble à 1 % dans l'éthanol et à 50 % - dans
la méthyl pyrrolidone.
Exemple 2 : Acide (α thienyl-4 thiazolyl-2) oxamique
[0020] A une suspension de 28 g d'(α thienyl-4 thiazolyl-2) oxamate d'éthyle dans 5
60 cm
3 d'eau, on ajoute 110 cm
3 de soude (N), puis ce mélange réactionnel est chauffé à ébullition 30 minutes jusqu'à
dissolution.
[0021] Par acidification avec de l'acide chlorhydrique 2 N on obtient un précipité qui est
séparé par filtration. Le résidu est mis deux fois en suspension dans l'eau, filtré
et lavé à l'éthanol.
[0022] L'acide est purifié par recristallisation dans un mélange diméthyl forma- mide éthanol.
On récupère avec un rendement de 82 % le produit de formule :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=1982/21/DOC/EPNWA1/EP81401791NWA1/imgb0004)
[0023] Formule brute : C
9H
6 N2 O
3S
2
[0024] Masse moléculaire : 254,3
[0025] Cristaux : beiges.
[0026] Point de fusion : 250°C (décomposition).
[0027] Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : chloroforme - méthanol - ammoniaque 70/35/10
- révélation : UV et iode.
- Rf : 0,27.
[0028] Solubilités : insoluble dans l'eau et soluble à 50 % dans la méthyl pyrrolidone.
Exemple 3 : (α thienyl-4 thiazolyl-2) oxamate de sodium
[0029] Dissoudre 10,17 g d'acide (α thienyl-4 thiazolyle-2) oxamique dans 100 cm
3 de dioxanne et ajouter 40 cm
3 de soude (N).
[0030] A cette solution l'on ajoute lentement 250 cm
3 d'acétone, le sel de sodium précipite, on récupère après filtration et séchage 8,55
g de sel de sodium (77 %) de formule :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=1982/21/DOC/EPNWA1/EP81401791NWA1/imgb0005)
[0031] Formule brute :
C9 H5 Na N2 03 S2
[0032] Masse moléculaire : 276,2.
[0033] Cristaux : beiges.
[0034] Point de fusion > à 300°C.
[0035] Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : chloroforme - méthanol - ammoniaque 70/35/10
- révélation : UV et iode.
- Rf : 0,27.
[0036] Solubilités : insoluble dans l'eau. Solution à 15 % dans la méthyl pyrrolidone.
Exemple 4 : (α thienyl-4 thiazolyl-2) oxamate de zinc
[0037] A une solution de 4 g (αthienyl-4 thiazolyl-2) oxamate de sodium dans 200 cm
3 d'eau chaude, ajouter 4,4 g de sulfate de zinc en solution dans 10 cm
3 d'eau. Le précipité jaune formé est récupéré par filtration, lavé deux fois à l'eau.
Après séchage, on récupère avec un rendement de 82 % 3,4 g de produit de formule :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=1982/21/DOC/EPNWA1/EP81401791NWA1/imgb0006)
[0038] Formule brute : C
18 H
10 N
4 O
6 S
4 Zn, H
2O
[0039] Masse moléculaire : 589,9.
[0040] Cristaux : jaunes. Point de fusion : > à 300°C.
[0041] Chromatographie su plaque : .
-'support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : chloroforme - méthanol - ammoniaque 70/35/10
- révélation : UV et iode.
- Rf : 0,27.
[0042] Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble dans la méthyl pyrrolidone à 50 %.
Exemple 5 : (α thienyl-4 thiazolyl-2) oxamate d'éthanolamine
[0043] Dissoudre à chaud 3,6 g d'acide (α thienyl-4 thiazolyl-2) oxamique dans 150 cm
3 d'une solution 50/50 chloroforme-méthanol. Puis on ajoute à cette solution 1,8 cm
3 d'éthanolamine.
[0044] La solution est concentrée, par addition d'éther éthylique on amorce la cristallisation.
On récupère après filtration et séchage 4 g de produit (rendement 91 %) de formule
:
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=1982/21/DOC/EPNWA1/EP81401791NWA1/imgb0007)
[0045] Formule brute : C
11 H
13 N3 S
2 O
4
[0046] Masse moléculaire : 315,3.
[0047] Cristaux : beiges.
[0048] Point de fusion : 184°C.
[0049] Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : chloroforme - méthanol - ammoniaque 70/30/15
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,62.
[0050] Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble à 15 % dans la méthyl pyrrolidone.
Exemple 6 : ( β thienyl-4 thiazolyl-2) oxamate d'éthyle
[0051] D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acétyl-3
thiophène, on obtient le produit de formule :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=1982/21/DOC/EPNWA1/EP81401791NWA1/imgb0008)
[0052] Formule brute : C
11 H
10 N2 O
3 S
2
[0053] Masse moléculaire : 282,3
[0054] Cristaux : jaunes.
[0055] Point de fusion : 154°C.
[0056] Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50
- révélation : UV et iode.
- Rf : 0,62.
[0057] Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble à.0,5 % dans l'éthanol et 50 % dans la
méthyl pyrrolidone.
Exemple 7 : (α furyl-4 thiazolyl-2) oxamate d'éthyle
[0058] D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acétyl-2
furanne on obtient le produit de formule :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=1982/21/DOC/EPNWA1/EP81401791NWA1/imgb0009)
[0059] Formule brute : C
11 H10 N2 O
4 S
.
[0060] Masse moléculaire : 266,2
[0062] Point de fusion : 127°C
[0063] Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,58.
[0064] Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble à 3 % dans l'éthanol et à 50 % dans la
méthyl pyrrolidone.
Exemple 8 : Acide (α furyl-4 thiazolyl-2) oxamique
[0065] D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 2, mais en utilisant l'(α furyl-4
thiazolyl-2) oxamate d'éthyle, on obtient le produit de formule :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=1982/21/DOC/EPNWA1/EP81401791NWA1/imgb0010)
[0066] Formule brute : C
9 H
6 N
2 O
4 S
[0067] Masse moléculaire : 238,2.
[0068] Cristaux : jaunes.
[0069] Point de fusion : > à 300°C.
[0070] Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : chloroforme - méthanol - ammoniaque 70/35/10
- révélation : UV et iode.
- Rf : 0,36.
[0071] Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble à 25 % dans la méthyl pyrrolidone.
EXPERIMENTATIONS :
A) Toxicologie
[0072] Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis à des contrôles de toxicité.
[0073] L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant de 20
à 22 grammes.
[0074] Les substances ont été administrées par voie orale. La DL 50 est calculée selon la
méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1944, 57, 261)."Les DL
50 sont comprises entre 750 et 2000 mg/kg.
B) Etude pharmacologique
[0075] Les résultats sont obtenus sur le test d'anaphylaxie passive cutanée selon la méthode
de BROCKLEHURST W.E. in Handbook of Experimental Immu- nolog. Ed. Weiz D.M. Blackwell
Scientific Publications, Oxford and Edimbourg, p. 745-751 (1967).
a) Préparer l'antisérum sur rats sensibilisés par l'antigène, l'injecter par voie
intradermique.
b) Laisser un temps de latence de 24 à 48 heures.
c) Administrer le produit à tester
. per os 10 minutes avant l'opération d)
. i.v. simultanément à d)
d) Injection i.v. de l'antigène + colorant.
e) Sacrifier 30 minutes après et visualiser la réaction antigène anticorps par la
fuite du colorant due à l'augmentation de la perméabilité capillaire sous l'influence
combinée de l'histamine et du SRSA.
[0076] Cette action est exprimée en ED 50 dose qui réduit de moitié la fuite du colorant
par rapport aux témoins.
[0077] Les ED 50 des composés les plus actifs sont de. l'ordre de 5 mg/kg par voie orale.
[0078] Les essais ont été effectués successivement à 30, 5, 1 et 0,2 mg/kg sur des lots
homogènes de 10 rats. Compte-tenu de leur insolubilité dans l'eau, ces composés sont
administrés en suspension dans le tween-eau.
C) Application thérapeutique
[0079] Compte-tenu de leurs propriétés pharmacologiques et leur faible toxicité, ces composés
sont utilisables par voie orale en préventif vis-à-vis des crises d'asthme allergique.
[0080] Ces composés peuvent être utiles également dans le traitement de l'urticaire, des
rhinites allergiques et certaines allergies cutanées.
[0081] Les dosages auxquels les composés actifs peuvent être administrés peuvent varier
dans des proportions importantes selon l'état du patient.
[0082] Un dosage quotidien d'environ 5 à 500 mg/jour est toutefois préféré. Ces composés
actifs sont utilisés sous forme de préparations pharmaceutiques adaptées facilitant
la biodisponibilité.
[0083] Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide par exemple de comprimés,
dragées, capsules ou sous forme liquide par exemple solutions, suspensions ou émulsions.