[0001] La présente invention concerne un procédé d'ouverture du cycle des gem dicyanoépoxydes.
L'invention concerne également, dans l'une de ses formes de mise en oeuvre, la préparation
de composés arylacétiques, arylpropioniques et hétérocycliques à partir de gem dicyanoépoxydes.
L'invention a enfin pour objet certains composés nouveaux obtenus en mettant en oeuvre
ces procédés.
[0002] On sait que la réaction des époxydes avec des hydracides provoque l'ouverture du
cycle époxyde et conduit à des chlo- rnydrines généralement stables.
[0003] L'ouverture des cycles époxydes des gem dicyanoépoxydes par des dérivés thiocarbonylés
a également fait l'objet de -diverses études ("Obtention d'intermédiaires tétrahédriques
au cours de la réaction des gem dicyanoépoxydes avec les thio- amides substitués.
Evolution de ces intermédiaires en thiazoles mésoioniques", M. BAUDY et A. ROBERT,
Tetrahedron Letters, Vol. 21, p. 2 517-2520, 1980 ; voir également "A general synthesis
of ring-fused mesoionic thiazolines from 2,2 -dicyano- oxyranes under neutral conditions",
M. BAUDY-FLOC'H, A. ROBERT, Synthesis, N° 12, December 1981, p. 981-984).
[0004] En poursuivant leur étude de l'ouverture du cycle des gem dicyano époxydes, les inventeurs
ont établi que ces composés sont susceptibles de réagir avec des composés mono- ou
bi- nucléophiles en présence d'un hydracide, pour conduire à diverses familles de
composés, notamment des composés arylacétiques ou arylpropioniques, lorsque le réactif
est mono-nucléophile, et à des composés hétérocycliques, notamment de la famille des
thiazoles et des imidazoles, lorsque le réactif est bi-nucléophile.
[0005] Un but de l'invention est donc de proposer un procédé d'ouverture du cycle des gem
dicyanoépoxydes.
[0006] Un autre but de l'invention est de proposer de nouveaux procédés de synthèse de dérivés
des acides arylacêtiques et arylpropioniques et de composés hétérocycliques, notamment
de la famille des thiazoles et des imidazoles.
[0007] Enfin, un autre but de l'invention est l'obtention de composés nouveaux des familles
mentionnées ci-dessus.
[0008] A cet effet, l'invention a pour objet un procédé d'ouverture du cycle des gem dicyanoépoxydes,
caractérisé en ce que l'on fait réagir le gem dicyano époxyde avec un composé mononucléophile
en présence d'un acide choisi dans le groupe comprenant les hydracides et les acides
faiblement nucléophiles.
[0009] Le procédé conforme à l'invention consiste donc à faire réagir en une étape, de façon
sélective, deux réactifs nucléophiles différents -l'hydracide et un second nucléophile-
sur des époxydes substitués par deux groupes partants cyano. En effet, contrairement
à l'ouverture classique des époxydes par les hydracides, qui conduit à des chlorhydrines
stables, les inventeurs ont établi, mais sans que la validité et la portée de la présente
invention soient liées à cette théorie, que les gem dicyano-époxydes réagissent avec
les hydracides pour donner des cyanhydrines instables, qui évoluent instantanément
en des intermédiaires particulièrement intéressants, puisque substitués par un groupe
cyanoformyle, qui, on le sait, sont des composés très réactifs. Le second nucléophile
présent dans le milieu réagit immédiatement avec cet intermédiaire pour conduire avec
de très bons rendements à un grand nombre de composés, dont certains sont nouveaux.
[0010] Si l'on désigne par H X l'hydracide et par Nu H le second réactif nucléophile, on
a donc le s-chéma réactionnel suivant, dans le cas où Nu H est un réactif mononuctéophile
:

[0011] Dans cette réaction, les deux nucléophiles sont X et Nu, et X peut être un ion halogénure
(Cl, Br, F) et Nu un autre nucléophile tel qu'un alcool ou une amine.
[0012] On remarquera que la gem disubstitution par des groupements cyano entraîne une ouverture
univoque de l'époxyde, X substituant toujours et exclusivement le carbone portant
les groupes R et
R2. De plus, le second nucléophile présent dans le milieu (alcool ou amine) ne participe
pas à l'ouverture du cycle époxyde, mais réagit toujours avec l'intermédiaire portant
le groupe cyanoformyle.
[0013] Cette double sélectivité est à l'origine des rendements quasi quantitatifs en dérivés
halogénés

[0014] Dans le cas où Nu H est un réactif mononucléophile, la réaction (1) ci-dessus se
ramène donc à l'addition sélective de deux nucléophiles (X et Nu) sur les deux carbones
du cycle, tandis que les deux ions cyanures sont éliminés.
[0015] Les conditions de mise en oeuvre du procédé conforme a l'invention (température,
pression, pH, quantités relatives de réactifs) n'ont pas de caractère critique.
[0016] Parmi les nombreux composés susceptibles d'être préparés par la réaction (1), les
inventeurs ont notamment étudié les dérivés des acides arylacétiques et arylpropiôniques.
[0017] L'invention a donc également pour objet un procédé de préparation des acides arylacétiques
et arylpropioniques et de leurs dérivés consistant à faire réagir, en présence d'un
hydracide choisi dans le groupe comprenant l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique
et l'acide fluorhydrique, un gem dicyanoépoxyde, dont un atome de carbone porte un
groupe aryle, et un second réactif mononucléophile choisi dans le groupe comprenant
l'eau, les alcools et les amines pour conduire aux esters a-halogénés, aux acides
arylacétiques ou arylpropioniques a-halogénés et aux amides arylacétiques ou arylpropioniques
a-halogénés correspondants.
[0018] Cette réaction s'écrit :

avec X = C1, Br ou F et A = OH, OR, NHR ou encore X = A = OR.
[0019] Lorsque l'hydracide est l'acide iodhydrique en solution aqueuse, sa réaction avec
le gem dicyanoépoxyde (avec R = H) conduit directement à l'acide arylacétique non
halogéné. Le dérivé halogéné intermédiaire est directement réduit par HI présent dans
le milieu, suivant le schéma réactionnel suivant :

[0020] L'invention a donc aussi pour objet un procédé de préparation d'un acide arylacétique,
caractérisé en ce que l'on fait réagir avec un alcool un gem dicyanoépoxyde dont un
carbone porte un groupe aryle et un atome d'hydrogène, en présence d'acide iodhydrique.
[0021] Bien que les alcools ne soient pas assez acides pour ouvrir le cycle des époxydes,
l'hydracide HX et le second mononucléophile Nu H de la réaction (1) ci-dessus peuvent
être un seul et même composé (X = Nu = OR), à condition d'opérer en présence d'un
acide peu nucléophile comme l'acide paratoluène sulfonique.
[0022] L'invention a donc également pour objet un procédé de préparation d'esters a-alcoxy
- arylacétiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir avec un alcool un gem dicyanoépoxyde
dont un atome de carbone porté un groupe aryle et Un atome d'hydrogène, en présence
d'un acide faiblement nucléophile, par exemple de l'acide paratoluène sulfonique.
[0023] Cette réaction s'écrit :

[0024] On va maintenant décrire en détail différentes formes de mise en oeuvre de l'invention
et des exemples d'application des procédés mentionnés ci-dessus. Il est entendu que
cette description ne vise qu'à illustrer l'invention et qu'elle n'a pas de caractère
limitatif.
[0025] On se réfèrera d'abord à l'application du procédé conforme à l'invention à la synthèse
des acides arylacétiques ou arylpropioniques et de leurs dérivés.
[0026] Ainsi qu'il a été indiqué ci-dessus, le schéma réactionnel du procédé, dans cette
application, est le suivant :

où Ar désigne un groupe aryle et R un autre groupe avec
X = C1, Br ou F et A = oH, OR, NHR, ou encore
X = A = OR.
[0027] Les gem di-cyano époxydes de départ peuvent être facilement obtenus par les réactions
successives suivantes, qui sont bien connues dans la technique :

1° - Synthèse des esters α-halogénés (II)
[0028] Les esters a-halogénés II (avec X = Cl ou Br) sont obtenus avec de bons rendements
par simple réaction des époxydes I avec un alcool, en présence d'une solution aqueuse
d'un hydracide en quantité stoechiométrique. La réaction est totale après 3 h de reflux.
Les esters a-fluorés II (X = F) sont préparés par réaction de l'acide fluorhydrique
en solution dans de la pyridine, avec les époxydes I. Ceux-ci sont obtenus de façon
quasi-quantitative par réaction d'eau de Javel avec les composés éthyléniques correspondants,
qui résultent eux-mêmes de la condensation d'un aldéhyde ou d'une cétone avec le malononitrile
(rendement quasi-quantitatif).
[0029] L'hydracide peut être HCl ou HBr en solution aqueuse ou HF en solution dans de la
pyridine. Il est utilisé en léger excès par rapport à la stoechiométrie.
EXEMPLE 1
[0030] La synthèse de l'ester II avec Ar = pClC
6H
4 ; R=(CH3)2CH ; X = Br, est décrite à titre d'exemple.
la - Synthèse du composé éthylénique 1
[0031]

[0032] 35 g (0,25 mole) de p-chlorobenzaldéhyde et 16,5 g (0,25 mole) de malononitrile sont
mis en solution dans 120 cm
3 de dioxanne. On ajoute lentement 2 cm
3 de pipéridine et le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 mn. Le
composé éthylénique précipite par addition de 300 cm
3 d'eau. Ce précipité est essoré, lavé à l'eau,puis séché (F = 160 °C, Rdt 96 %). Ce
composé est suffisamment pur pour être directement utilisé dans l'étape ultérieure.
lb - Synthèse de l'époxyde I
[0033]

[0034] 20 g (0,10 mole) du composé éthylénique 1 sont mis en solution dans 100 cm
3 d'acétonitrile. Le pH de la solution est ajusté (au papier pH) a 5-6 par addition
d'acide sulfurique 2N. On ajoute 200 cm
3 d'hypochlorite de sodium 2,5 N, par fractions de 5 cm
3, à la température ambiante et sous agitation vigoureuse, tout en maintenant le pH
aux environs de 5-6 par addi--tion de H
2S0
4 2N(20 cm
3 de H
2SO
4 2N au total). On maintient 1'agitation durant 30 mn puis on dilue par un litre d'eau.
L'époxyde qui précipite est essoré et lavé à l'eau plusieurs fois avant d'être séché
(F = 128-9 °C, Rdt 98 %
.). L'époxyde ainsi obtenu est utilisé sans autre purification dans la réaction suivante.
1c - Synthèse de l'ester II
[0035]

[0036] 1 g d'époxyde (5.10
-2 mole) est mis en solution dans 30 cm
3 d'isopropanol. On ajoute 1 cm
3 d'acide bromhydrique à 48 % et on porte à reflux durant 3 heures. Après évaporation
de l'isopropanol, on reprend par de l'éther (100 cm
3) et on lave l'éther par de l'eau, puis on sèche la solution éthérée sur sulfate de
sodium. L'huile obtenue après évaporation de l'éther correspond à l'ester II pratiquement
pur (Rdt 85 %). L'ester II est rectifié à l'aide d'un four tubulaire de Buchi (température
du four 110 °C, p = 1,5.10
-2 mbar).
[0037] Le tableau ci-après rassemble les caractéristiques d'autres esters II chlorés ou
bromés, préparés selon le même mode cpératoire. Dans ce tableau, comme dans les tableaux
qui suivront, les composés préparés sont caractérisés par leurs spectres infrarouge
ï R, de résonance magnétique nucléaire RMN et de masse. Ils présentent une analyse
centésimale correcte. Dans les différents tableaux, les composés désignés par le signe
* sont nouveaux, à la connaissance des inventeurs, et, comme tels, constituent un objet
de l'invention.
[0038] L'ester fluoré pour lequel Ar = pCH3C6H4, R = H et R' = CH
3 a été préparé selon le mode opératoire suivant :
1 g d'époxyde I (Ar = pMeC
6H
4, R = H) est mis en solution dans 10 cm
3 de cichlorométhane. On ajoute ensuite 20 cm
3 d'une solution HF (70 g)/pyridine (30 g) et on porte au réfrigérateur (2 °C) pendant
3 jours. Après addition de 50 cm
3 de méthanol, le milieu réactionnel est neutralisé par une solution d'ammoniaque à
28 %. Après extraction à l'éther et séchage, puis évaporation de l'éther, on isole
l'ester a-fluoré, Eb = - 70 °C 1.10
-2 mbar, Rdt 80 %.

[0039] De façon analogue, le Tableau II ci-après rassemble les caractéristiques de différents
a-halogène esters propioniques et des esters propioniques qui en dérivent par réduction
par le zinc en milieu acide acétique-eau.

[0040] A titre d'exemple de la préparation des esters propioniques, on décrit maintenant
la synthèse de l'ester propionique de formule

Et.
EXEMPLE 2
[0041] 1 g d'ester a-halogéné

est mis en solution dans 20 cm
3 d'acide acétique et 10 cm
3 d'eau. On ajoute 3 g de zinc en poudre et on porte à reflux pendant 4 heures. On
étend la solution à 250 cm
3 par de l'eau et on extrait par de l'éther (4 x 50 ml). La phase éthérée est lavée
avec une solution de soude N puis avec de l'eau. L'éther est séché sur sulfate de
sodium, puis évaporé. L'huile obtenue ne présente pas d'impureté à l'échelle dé la
RMN. Le rendement de la réaction est quantitatif et le composé est caractérisé par
ses spectres IR, RMN (Tableau II).
[0042] Le Tableau II montre que le procédé selon l'invention permet d'accéder à 1' a-chloro
a-méthyl malonate d'éthyle (
R = C0
2Et, X = Cl) ou à son dérivé réduit (R = C0
2Et, X = H) et constitue par suite une voie d'accès à des dérivés mono- alcoylés du
malonate d'éthyle (on sait que de tels composés ne peuvent pas être préparés de façon
sélective par alcoylation directe du malonate d'éthyle). Les inventeurs ont également
préparé dans de bonnes conditions et de façon analogue le phénylmalonate d'éthyle.

2° - Synthèse des esters arylacétiques Ar―CH2CO2 R'
[0043] La synthèse de l'ester Ph-CH
2CO
2C
2H
5 est donnée à titre d'exemple.
EXEMPLE 3
[0044] 1 g d'époxyde I (Ar = Ph) préparé selon le mode opératoire décrit plus haut (la)
(en remplaçant l'aldéhyde p-chlo- robenzoïque par de l'aldéhyde benzoïque) est mis
en solution dans 30 cm
3 d'éthanol. On ajoute 1 cm
3 d'acide iodhydrique à 67 % et on porte à reflux deux heures. Après évaporation de
l'éthanol, on reprend l'huile résiduelle par de l'éther et on lave l'éther avec une
solution de thiosulfate jusqu'à décoloration. L'éther est séché sur sulfate de sodium
anhydre puis évaporé. Un spectre de RMN de l'huile obtenue ne permet pas de décéler
d'impureté. L'ester ainsi obtenu (Rdt 70 %, non optimisé) présente les mêmes spectres
IR et RMN qu'un échantillon de phényl acétate d'éthyle du commerce.
3° - Synthèse des acides arylacétiques α-halogénés
[0045] Les acides arylacétiques a-halogénés III sont obtenus de façon analogue aux esters
II correspondants (R = H), en remplaçant l'alcool par du tétrahydrofurane THF.

[0046] La synthèse de l'acide Ph à titre d'exemple

est décrite ci-après
EXEMPLE 4
[0047] 1 g d'époxyde I (Ar = Ph) en solution dans un mélange THF (30 cm
3), HBr à 48 % (1 cm
3) est porté à reflux pendant trois heures. Le THF est ensuite évaporé sous pression
réduite et le milieu est extrait par de l'éther L'acide est extrait de la phase éthérée
par un lavage avec une solution de NaOH N (20 cm
3). La phase aqueuse est ensuite acidifiée par HC1 1/3 et l'acide est extrait par de
l'éther. L'éther est séché sur sulfate de sodium, puis évaporé, et l'acide obtenu
(F = 82 °C; Rdt 70 %) est identifié en comparant ses caractéristiques (IR et RMN)
à celles d'un échantillon du commerce.
4° - Synthèse des amides arylacétiques a-halogénés
[0048] Les amides arylacétiques a-halogénés IV sont obtenus à partir de la réaction des
époxydes I en solution dans de l'a-cétonitrile en présence de la quantité stoechiométrique
d'un hydracide en solution aqueuse et d'une amine. La réaction est totale après 16
h à la température ambiante.

[0049] Le Tableau III ci-après rassemble les caractéristiques de divers amides arylacétiques
a-halogénés obtenus par le procédé de l'invention. L'exemple 5 qui suit illustre la
préparation de certains de ces amides.

EXEMPLE 5
4a - Préparation des amides arylacétiques a-halogénés IV avec X = Clou X = Br. La
synthèse de l'amide
[0050]

est décrite ci-après à titre d'exemple.
[0051] 1 g d'époxyde est mis en solution dans 20 cm
3 de HCl en solution concentrée dans de l'eau. On laisse sous agitation à la température
ambiante pendant 16 h puis on distille le solvant. L'huile résiduelle est reprise
avec de l'éther et lavée à la soude N. L'évaporation de l'éther conduit à l'amide
(F = 122 °C, Rdt 96 %).
4b - Synthèse de l'α-fluoroamide IV avec X' = Me, X = F, R1 = H
[0052] 1 g d'époxyde I (Ar = pMeC
6H
4, R = H) est mis en solution dans 10 cm
3 de dichlorométhane. On ajoute ensuite 20 cm
3 d'une solution HF (70 g)/pyridine (30 g) et porte au réfrigérateur (2 °C) pendant
3 jours. Le milieu réactionnel est neutralisé par de l'ammoniaque à 28 %. Après extraction
avec du dichlorométhane et séchage, puis évaporation du solvant, l'amide fluoré précipite,
F = 133 °C (éther-éther de pétrole), Rdt 40 % (non optimisé).
4c - Synthèse de l'amide a-chloré IV avec X = Cl, R1 = CH2CH2SCN.
[0053] Ce composé est préparé selon le schéma suivant :

[0054] A 2 g d'amide halogéné IV (X = Cl, R' = CH
2CH
2C1) (préparé selon le mode opératoire 4a décrit plus haut) en solution dans 30 cm
3 de toluène, on ajoute 1,5 g de thiocyanate d'ammonium en solution dans 20 cm
3 d'eau. On ajoute 0,4 g de chlorure de benzyltriéthylammonium et on porte à reflux
sous agitation pendant 24 h. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, et séchée
sur sulfate de sodium, puis évapôrée. Le solide qui précipite est l'amide IV (R' =
CH
2 CH2SCN) F = 106 °C, Rdt 70%.
[0055] L'amide ainsi obtenu semble particulièrement intéressant, car les inventeurs ont
montré que ce composé peut être cyclisé en présence de triéthylamine pour donner l'oxo-
5 tétramisole.
5 - Synthèse des esters arylacétiques α-alcoyles
[0056] Ainsi qu'il a été indiqué ci-dessus les esters α-alcoxy-arylacétiques V peuvent être
préparés selon le processus suivant :

V
[0057] La synthèse de l'ester V avec Ar = p Cl C
6H
4 et R = Et va être décrite dans l'Exemple 6 ci-après :
EXEMPLE 6
[0058] 2 g d'époxyde I (Ar = pClC
6H
4) et 3,8 g d'acide paratoluène sulfonique monohydraté sont portés à reflux pendant
48 h dans 30 cm
3 d'éthanol. Après évaporation du solvant, l'huile résiduelle est reprise par 50 cm
3 d'éther et lavée par 20 cm
3 de soude 2N et par de l'eau (4 fois 50 ml). Après séchage sur Na
2SO
4, l'éther est évaporé. L'ester

est obtenu avec 65 % de rendement, et aucune impureté ne peut être décelée dans les
limites de la sensibilité de la RMN.
[0059] Le Tableau V ci-après rassemble les caractéristiques d'autres esters arylacétiques
α-alcoylés préparés conformément à l'invention.
