[0001] L'Invention se rapporte à des dérivés de la pipérazine pour l'inhibition de la réplication
du Virus de l'Immunodéficience Humaine.
[0002] L'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH), qui a pour cibles cellulaires
majeures les lymphocytes T CD4+ et les cellules de la lignée macrophagique, outre
d'induire un effondrement des défenses immunitaires se traduisant chez les patients
infectés par la survenue de maladies infectieuses opportunistes graves, est responsable
d'un syndrome inflammatoire chronique et ce, tout particulièrement au niveau du système
nerveux central, qui se manifeste par des complications neurologiques que l'on regroupe
sous le nom d'encéphalopathie du VIH ou d'encéphalite subaiguë. Le « Platelet Activating
Factor » (PAF), qui a été identifié comme étant un médiateur précoce de l'inflammation
et de l'allergie, apparaît jouer un rôle essentiel dans ce syndrome inflammatoire,
non seulement en raison de son rôle de médiateur inflammatoire mais également par
sa neurotoxicité.
[0003] L'efficacité d'un traitement dans l'infection par le VIH est mesurée par la diminution
de la charge virale dans le sang des patients infectés et par la restauration du taux
de lymphocytes T CD4+ circulants. Par rapport à ces critères, deux classes d'antirétroviraux
agissant à deux étapes différentes de la réplication virale, se sont révélées à ce
jour être efficaces et sont, de ce fait, à la base du traitement actuel de l'infection
par le VIH. Il s'agit :
_ d'une part, des inhibiteurs de la transcriptase inverse qui visent à inhiber l'activité
de l'enzyme virale assurant la rétrotranscription de l'acide ribonucléique (ARN) viral
en acide désoxyribonucléique (ADN), forme sous laquelle le virus passe dans le noyau
de la cellule infectée et s'intègre dans son génome cellulaire. Ces inhibiteurs de
la transcriptase inverse sont représentés par la zidovudine (AZT), la didanosine (ddI),
la zalcitabine (ddC), la lamivudine (3TC), la stavudine (d4T) et la névirapine ; et
_ d'autre part, des inhibiteurs de la protéase tels que l'indinavir, le ritonavir,
le saquinavir et le nelfinavir, qui agissent en inhibant l'activité d'une enzyme virale
impliquée dans le processus de maturation des particules virales issues de la réplication
- c'est-à-dire dans la mise en place de leurs différentes protéines internes et enzymes
-, processus de maturation qui précède le relargage de ces particules vers d'autres
cellules à infecter.
[0004] Ces antirétroviraux sont le plus souvent utilisées en combinaison : ainsi, la trithérapie,
qui consiste à associer deux inhibiteurs de la transcriptase inverse et un inhibiteur
de la protéase, est désormais prescrite en première intention et des protocoles de
quadrithérapie sont actuellement en cours d'évaluation clinique.
[0005] En dépit de leur intérêt, les antirétroviraux actuellement disponibles n'ont pas
vraiment résolu le problème de l'infection par le VIH.
[0006] En effet, d'une part, ils induisent des mutations virales qui sont responsables de
l'apparition de résistances au traitement et, à terme, d'un phénomène d'échappement
thérapeutique entraînant une reprise de l'infection. De plus, les résistances induites
étant le plus souvent croisées entre les différents antirétroviraux, notamment entre
les inhibiteurs de la protéase, les substitutions thérapeutiques sont très restreintes.
[0007] D'autre part, certains de ces antirétroviraux ont une diffusion tissulaire limitée.
En particulier, ils sont incapables de traverser la barrière hématoméningée et d'atteindre,
par conséquent, le système nerveux central qui constitue pourtant une cible privilégiée
de l'infection virale.
[0008] Ces antirétroviraux ont, par ailleurs, de nombreux effets secondaires (anémie, leucopénie,
nausées, vomissements, diarrhées, myalgies, céphalées, neuropathie périphérique, éruptions
cutanées, fièvre, pancréatite, hépatotoxicité, ...) et ce, d'autant plus qu'ils sont
utilisés en combinaison. Ces effets secondaires, outre d'être susceptibles d'entraîner
une inobservance thérapeutique de par la gêne qu'ils procurent aux patients, peuvent
dans certains cas imposer l'arrêt du traitement en raison de leur gravité.
[0009] Enfin, ces antirétroviraux présentent l'inconvénient d'avoir une action limitée au
virus lui-même et d'être incapables de protéger ou de reconstruire le système immunitaire
des patients infectés.
[0010] Le problème se pose, par conséquent, de fournir des composés qui, tout en étant actifs
sur le VIH et aptes, par conséquent, à traiter efficacement une infection par ce virus,
aient une large diffusion dans les tissus et soient notamment capables d'atteindre
le système nerveux central, n'induisent pas de résistance et ne présentent pas de
résistance croisée avec les antiviraux actuellement utilisés, permettent, non seulement
d'éliminer le virus, mais également de protéger, voire de restaurer le système immunitaire,
et présentent, en outre, une tolérance satisfaisante compatible avec une observance
thérapeutique optimale.
[0011] Des dérivés de la 1,4,-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-méthoxycarbonyl-pipérazine
ont été décrits dans la Demande de Brevet Français n° 89 13258 en tant que anti-ischémiques
et anti-inflammatoires.
[0012] Par ailleurs, il a été montré, dans les Demandes de Brevets Français n° 89 13259
et n° 90 04798 ainsi que dans la Demande de Brevet Européen n° 0 368 670, que des
dérivés trisubstitués de la pipérazine sont capables d'inhiber
in vitro les effets du PAF sur l'agrégation des plaquettes sanguines et sont, à ce titre,
susceptibles d'être utilisés dans le traitement de pathologies dans lesquelles ce
médiateur apparaît impliqué et, notamment, dans le traitement des syndromes inflammatoires
et des syndromes allergiques (inflammations aiguës, ulcérations gastro-intestinales,
asthme, anaphylaxies cardiaques, ...).
[0013] L'intérêt de ce type de dérivés pipéraziniques en tant qu'antagonistes du PAF a été
ultérieurement confirmé par les travaux de LAMOURI et
al. (
J.
Med. Chem., 1993, 36, 8, 990-1000) et de HEYMANS et
al. (J.
Lipid Mediators Cell Signalling, 1994, 10, 153-154 ;
J.
Lipid Mediators Cell Signalling, 1996, 15, 161-173) visant à préciser l'influence de la structure chimique de ces
composés sur leur activité biologique.
[0014] Or, les Inventeurs, poursuivant leurs études sur les dérivés de la pipérazine, ont
découvert que, de manière surprenante, certains de ces dérivés, outre d'être doués
d'une activité anti-PAF, sont capables d'inhiber très efficacement la réplication
du VIH, et sont donc propres à constituer une thérapeutique de choix dans le traitement
de l'infection par le VIH puisqu'ils permettent non seulement de bloquer la multiplication
de ce virus au sein de l'organisme et à terme son élimination, mais également de restaurer
les fonctions immunitaires grâce à leur activité inhibitrice vis-à-vis du PAF.
[0015] La présente Invention a donc pour objet l'utilisation d'un dérivé de la pipérazine
répondant à la formule générale (I) :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0001)
dans laquelle :
_ A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C=O, C=S ou CR7R8 dans lequel R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes méthyle, cyano,
cyanométhyle, CO2CH3 et (C=O)CH3, tandis que R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle ;
_ R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe
hydroxyle ou un groupe alkoxy en C1 à C5 linéaire ou ramifié ;
_ X représente :
- soit un groupe choisi parmi les groupes C=O, O(C=O), O(C=S), O(SO2), NH(C=O), NH(C=S), NH(SO2), S(C=O) et S(C=S), auquel cas Y représente soit un groupe NR9R10 ou CR9R10R11 dans lequel R9, R10 et R11 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe
alkyle en C1 à C5, alcényle en C2 à C5 ou alcynyle en C2 à C5 linéaire ou ramifié, soit un hétérocycle azoté comprenant de 5 à 10 atomes et éventuellement
un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre
;
- soit un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe choisi parmi les groupes O(C=O)O,
NH(C=O)O et S(C=O)O, auquel cas Y représente un groupe CR9R10R11 dans lequel R9, R10 et R11 ont la même signification que précédemment ;
ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament
pour inhiber la réplication du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
[0016] Dans ce qui précède et ce qui suit :
_ l'expression « groupe alkyle en C1 à C5 linéaire ou ramifié » désigne tout groupe hydrocarboné comprenant au plus 5 atomes de carbone tel qu'un
groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle ou pentyle
;
_ l'expression « groupe alcényle en C2 à C5 linéaire ou ramifié» désigne tout groupe hydrocarboné comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et une ou
plusieurs doubles liaisons carbone-carbone tel qu'un groupe vinyle, allyle, butènyle,
butadiényle ou pentènyle ;
_ l'expression « groupe alcynyle en C2 à C linéaire ou ramifié » désigne tout groupe hydrocarboné comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et une ou
plusieurs triples liaisons carbone-carbone tel qu'un groupe éthynyle, propynyle, butynyle
ou pentynyle ;
_ l'expression « groupe alkoxy en C1 à C5 linéaire ou ramifié » désigne tout groupe de formule OR dans laquelle R représente une chaîne hydrocarbonée,
saturée ou insaturée, comprenant au plus 5 atomes de carbone tel qu'un groupe méthoxy,
éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiobutoxy, pentoxy, allyloxy, butènyloxy,
méthylpropènyloxy, pentènyloxy, méthylbutènyloxy ou encore pentadiènyloxy, tandis
que
_ l'expression « hétérocycle azoté comprenant de 5 à 10 atomes et éventuellement un ou plusieurs autres
hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre » désigne tout cycle, saturé ou insaturé, comprenant de 5 à 10 atomes dont l'un au
moins est un atome d'azote et comportant éventuellement un ou plusieurs autres atomes
choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre tel qu'un groupement pyrrolyle, imidazolyle,
pyrazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, imidazolydinyle,
pipéridinyle ou indolyle.
[0017] Conformément à l'Invention, R
1, R
2 et R
3 sont portés de préférence par les atomes de carbone situés en position 3', 4' et
5' du noyau phényle lié au groupe A, tandis que R
4, R
5 et R
6 sont portés de préférence par les atomes de carbone situés en position 3', 4' et
5' du noyau phényle lié au groupe B.
[0018] Selon une première disposition préférée de l'Invention, le dérivé de la pipérazine
répond à la formule particulière (I-a) :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0002)
dans laquelle A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C=O
ou C=S, tandis que R
1, R
2, R
3, R
4, R
5, R
6, X et Y ont la même signification que dans la formule générale (I) définie ci-avant.
[0019] De manière avantageuse, dans la formule particulière (I-a), R
1, R
2, R
4 et R
5 représentent un groupe méthoxy, R
3 et R
6 représentent tous deux un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, X représente :
- soit un groupe O(C=O) ou NH(C=O), auquel cas Y représente un groupe NR9R10 ou CR9R10R11 dans lequel R9, R10 et R11 ont la même signification que dans la formule générale (I) ci-avant, ou bien un hétérocycle
azoté comprenant de 5 à 10 atomes et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes
choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ;
- soit un groupe NH(C=O)O, auquel cas Y représente un groupe CR9R10R11 dans lequel R9, R10 et R11 ont également la même signification que dans la formule générale (I) ci-avant.
[0020] De manière préférée, le dérivé de la pipérazine répondant à la formule particulière
(I-a) est choisi parmi la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-dipropylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(1'-pipéridinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(1'-pyrrolidinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
la 1,4-di-(3',4'-diméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(isopropyloxycarbonylaminométhyl)-pipérazine,
la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(tertiobutylcarbonylaminométhyl)-pipérazine,
la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
la 1,4-di(3',4',5'-triméthoxythio-benzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
et la 1-(3',4',5'-tri-méthoxythiobenzoyl)-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylamino-carbonyloxyméthyl)-pipérazine.
[0021] De manière particulièrement préférée, le dérivé de la pipérazine répondant à la formule
particulière (I-a) est la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
[0022] Selon une autre disposition préférée de l'Invention, le dérivé de la pipérazine répond
à la formule particulière (I-b) :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0003)
dans laquelle R
8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, tandis que R
4, R
5, R
6, X et Y ont la même signification que dans la formule générale (I) définie ci-avant.
[0023] De manière avantageuse, dans la formule particulière (I-b), R
4, R
5 et R
6 représentent un groupe méthoxy, X représente un groupe O(C=O), tandis que Y représente
un groupe NR
9R
10 dans lequel R
9 et R
10 représentent tous deux un groupe alkyle en C
1 à C
5, alcényle en C
2 à C
5 ou alcynyle en C
2 à C
5 linéaire ou ramifié, ou bien un hétérocycle azoté comprenant de 5 à 10 atomes et
éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène
et le soufre.
[0024] De manière préférée, le dérivé pipérazinique répondant à la formule particulière
(I-b) est choisi parmi la 1-benzyl-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
et la 1-diphénylméthyl-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
[0025] Selon encore une autre disposition préférée de l'Invention, le dérivé de la pipérazine
répond à la formule particulière (I-c) :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0004)
dans laquelle R
8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, tandis que R
1, R
2, R
3, X et Y ont la même signification que dans la formule générale (I) définie ci-avant.
[0026] De manière avantageuse, dans la formule particulière (I-c), R
1, R
2 et R
3 représentent un groupe méthoxy, X représente un groupe O(C=O), tandis que Y représente
un groupe NR
9R
10 dans lequel R
9 et R
10 représentent tous deux un groupe alkyle en C
1 à C
5, alcényle en C
2 à C
5 ou alcynyle en C
2 à C
5 linéaire ou ramifié, ou bien un hétérocycle azoté comprenant de 5 à 10 atomes et
éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène
et le soufre.
[0027] De manière préférée, le dérivé pipérazinique répondant à la formule particulière
(I-c) est la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-benzyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
[0028] L'utilisation des dérivés de la pipérazine de formule générale (I) et de leurs sels
pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour inhiber la
réplication du VIH présente de nombreux avantages. En effet, outre de permettre une
maîtrise de l'expansion du virus chez les patients infectés et à terme son élimination
grâce à leur action antivirale, ils sont capables d'induire une reconstruction du
système immunitaire de ces patients par leur action inhibitrice sur l'activité du
PAF. Par ailleurs, bien que leur mécanisme d'action sur la réplication du VIH ne soit
pas encore complètement élucidé, ces dérivés de la pipérazine apparaissent n'agir
ni sur la transcriptase inverse, ni sur la protéase virale, en sorte que leur utilisation
permet de s'affranchir des problèmes de résistances croisées auxquels se heurtent
actuellement les cliniciens dans le traitement de l'infection par le VIH. En outre,
les dérivés de la pipérazine utiles conformément à l'Invention font preuve d'une absence
de cytotoxicité plaidant en faveur d'une tolérance très satisfaisante.
[0029] Les dérivés de la pipérazine de formule générale (I) et leurs sels pharmaceutiquement
acceptables sont susceptibles d'être obtenus par un procédé qui comprend :
∗ lorsque le dérivé que l'on désire préparer répond à la formule générale (I) dans
laquelle A et B sont tous deux un groupe C=O et lorsque les noyaux phényle qui leur
sont liés portent les mêmes substituants :
a) l'acylation d'un composé répondant à la formule générale (II) ci-après :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0005)
dans laquelle X et Y ont la même signification que dans la formule générale (I) définie
ci-avant, avec un réactif de formule générale (III) ci-après :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0006)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de chlore,
tandis que R', R" et R''' représentent, indépendamment les uns des autres un atome
d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en C1 à C5 linéaire ou ramifié, puis, si désiré
b) la transformation du composé obtenu à l'étape a) en l'un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables ;
∗ lorsque le dérivé que l'on désire préparer répond à la formule générale (I) dans
laquelle A et B sont tous deux un groupe C=O et lorsque les noyaux phényle qui leur
sont liés portent des substituants différents :
a) l'acylation d'un composé répondant à la formule générale (II) telle que définie
ci-avant, avec un réactif de formule générale (III-a) ci-après, puis avec un réactif
de formule générale (III-b) ci-après :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0007)
dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de
chlore, tandis que R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont la même signification que dans la formule générale (I) définie ci-avant, puis,
si désiré
b) la transformation du composé obtenu à l'étape a) en l'un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables ;
∗ lorsque le dérivé que l'on désire préparer répond à la formule générale (I) dans
laquelle A et B sont tous deux un groupe C=S et lorsque les noyaux phényle qui leur
sont liés portent les mêmes substituants :
a) l'acylation d'un composé répondant à la formule générale (II) telle que définie
ci-avant, avec un réactif de formule générale (III) telle que définie ci-avant,
b) la réaction du composé obtenu à l'étape a) avec un réactif capable de transformer
une fonction carbonyle en une fonction thiocarbonyle comme, par exemple, le réactif
de LAWESSON, puis, si désiré
c) la transformation du composé obtenu à l'étape b) en l'un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables ;
∗ lorsque le dérivé que l'on désire préparer répond à la formule générale (I) dans
laquelle l'un des deux groupes A et B est un groupe C=O, tandis que l'autre est un
groupe C=S, et lorsque les noyaux phényle qui leur sont liés portent les mêmes substituants
:
a) l'acylation d'un composé répondant à la formule générale (II) telle que définie
ci-avant, avec un réactif de formule générale (III) telle que définie ci-avant, après
avoir éventuellement protégé (par exemple par tritylation) l'atome d'azote situé en
position 4 du cycle pipérazine de ce composé,
b) la réaction du composé obtenu à l'étape a) avec un réactif capable de transformer
une fonction carbonyle en une fonction thiocarbonyle,
c) l'acylation du composé obtenu à l'étape b) avec un réactif de formule générale
(III) telle que définie ci-avant, après déprotection (par exemple par détritylation)
de l'atome d'azote situé en position 4 du cycle pipérazine si celui-ci a été protégé,
puis, si désiré
d) la transformation du composé obtenu à l'étape c) en l'un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables ;
∗ lorsque le dérivé que l'on désire préparer répond à la formule générale (I) dans
laquelle A est un groupe C=O, tandis que B est un groupe C=S, et lorsque les noyaux
phényle qui leur sont liés portent des substituants différents :
a) l'acylation d'un composé répondant à la formule générale (II) telle que définie
ci-avant, avec un réactif de formule générale (III-a) telle que définie ci-avant,
b) la réaction du composé obtenu à l'étape a) avec un réactif capable de transformer
une fonction carbonyle en une fonction thiocarbonyle,
c) l'acylation du composé obtenu à l'étape b) avec un réactif de formule générale
(III-b) telle que définie ci-avant, puis, si désiré
d) la transformation du composé obtenu à l'étape c) en l'un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables ;
∗ lorsque le dérivé que l'on désire préparer répond à la formule générale (I) dans
laquelle A est un groupe C=S, tandis que B est un groupe C=O, et lorsque les noyaux
phényle qui leur sont liés portent des substituants différents :
a) l'acylation d'un composé répondant à la formule générale (II) telle que définie
ci-avant, avec un réactif de formule générale (III-b) telle que définie ci-avant,
après avoir protégé l'atome d'azote situé en position 4 du cycle pipérazine de ce
composé,
b) la réaction du composé obtenu à l'étape a) avec un réactif capable de transformer
une fonction carbonyle en une fonction thiocarbonyle,
c) l'acylation du composé obtenu à l'étape b) avec un réactif de formule générale
(III-b) telle que définie ci-avant, après déprotection de l'atome d'azote situé en
position 4 du cycle pipérazine, puis, si désiré
d) la transformation du composé obtenu à l'étape c) en l'un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables ;
∗ lorsque le dérivé que l'on désire préparer répond à la formule générale (I) dans
laquelle A et B sont tous deux un groupe CR7R8 et lorsque les noyaux phényle qui leur sont liés portent les mêmes substituants :
a) l'alkylation d'un composé répondant à la formule générale (II) telle que définie
ci-avant, avec un réactif de formule générale (IV) ci-après :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0008)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de chlore,
R7 et R8 ont la même signification que dans la formule générale (I) définie ci-avant, tandis
que R', R" et R"' représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène,
un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en C1 à C5 linéaire ou ramifié, puis, si désiré
b) la transformation du composé obtenu à l'étape a) en l'un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables ;
∗ lorsque le dérivé que l'on désire préparer répond à la formule générale (I) dans
laquelle A et B sont tous deux un groupe CR7R8 et lorsque les noyaux phényle qui leur sont liés portent des substituants différents
:
a) l'alkylation d'un composé répondant à la formule générale (II) telle que définie
ci-avant avec un réactif de formule générale (IV-a) ci-après, puis avec un réactif
de formule générale (IV-b) ci-après :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0009)
dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de
chlore, tandis que R1, R2, R3, R4, R5 ,R6, R7 et R8 ont la même signification que dans la formule générale (I) définie ci-avant ;
b) la transformation du composé obtenu à l'étape a) en l'un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables ;
∗ lorsque le dérivé que l'on désire préparer répond à la formule générale (I) dans
laquelle l'un des deux groupes A et B est un groupe C=O, tandis que l'autre est un
groupe CR7R8 :
a) l'acylation d'un composé répondant à la formule générale (II) telle définie ci-avant,
avec un réactif de formule générale (III) telle que définie ci-avant, après avoir
éventuellement protégé l'atome d'azote situé en position 4 du cycle pipérazine de
ce composé,
b) l'alkylation du composé obtenu à l'étape a) avec un réactif de formule générale
(IV) telle que définie ci-avant, après déprotection de l'atome d'azote situé en position
4 du cycle pipérazine lorsque celui-ci a été protégé, puis, si désiré
c) la transformation du composé obtenu à l'étape b) en l'un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables.
[0030] Les composés de formule générale (II) dans laquelle X représente un groupe O(C=O),
peuvent être préparés à partir de la 1,4-dibenzyl-2-hydroxyméthylpipérazine (laquelle
peut être obtenue par le procédé décrit par JUCKER et RISSI dans
Helv. Chem. Acta, 1962, 45, 2383-2402) en acylant cette dernière par un halogénocarbonate d'aryle
du type chlorocarbonate de phényle, puis en soumettant le composé résultant à une
réaction de substitution par action d'un réactif de formule H-Y dans laquelle Y a
la même signification que dans la formule générale (II), et, enfin, en soumettant
le composé ainsi obtenu à une hydrogénolyse, par exemple au moyen de palladium sur
charbon actif.
[0031] Les composés de formule générale (II) dans laquelle X représente un groupe O(C=S),
peuvent également être préparés à partir de la 1,4-dibenzyl-2-hydroxy-méthylpipérazine,
mais dans ce cas, cette dernière est soumise à une réaction d'addition-élimination,
par exemple par action successive du thiophosgène et d'un réactif de formule H-Y dans
laquelle Y a la même signification que dans la formule générale (II), puis on soumet
le composé résultant à une débenzylation, par exemple au moyen de chloroformate de
2,2,2-trichloroéthyle, et en présence de zinc et d'acide acétique.
[0032] Les composés de formule générale (II) dans laquelle X représente un groupe O(SO
2), peuvent aussi être obtenus à partir de la 1,4-dibenzyl-2-hydroxyméthylpipérazine
en soumettant celle-ci à une réaction d'addition-élimination, par exemple par action
successive du chlorure de sulfuryle et d'un réactif de formule H-Y dans laquelle Y
a la même signification que dans la formule générale (II), puis en soumettant le composé
résultant à une débenzylation.
[0033] Les composés de formule générale (II) dans laquelle X représente un groupe NH(C=O),
NH(C=S) ou NH(C=O)O, peuvent être préparés à partir de la 1,4-dibenzyl-2-aminométhylpipérazine
en faisant réagir cette dernière avec un réactif choisi parmi les réactifs de formules
Hal(C=O)Y, Hal(C=S)Y et Hal(C=O)O-Y dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène
et, de préférence, un atome de chlore, tandis que Y a la même signification que dans
la formule générale (II), puis en soumettant le composé résultant à une hydrogénolyse,
dans le cas où X représente un groupe NH(C=O) ou NH(C=O)O, et à une débenzylation,
dans le cas où X représente un groupe NH(C=S).
[0034] Les composés de formule générale (II) dans laquelle X représente un groupe NH(SO
2), peuvent également être préparés à partir de la 1,4-dibenzyl-2-aminométhylpipérazine,
mais dans ce cas, celle-ci est soumise à une réaction d'addition-élimination par exemple,
par action successive du chlorure de sulfuryle et d'un réactif de formule H-Y dans
laquelle Y a la même signification que dans la formule générale (II), puis à une débenzylation.
[0035] La 1,4-dibenzyl-2-aminométhylpipérazine peut, elle-même, être obtenue en faisant
réagir du 2,3-dibromopropionitrile avec de la N,N'-dibenzyléthylènediamine en présence
de triéthylamine et de benzène, de manière à obtenir la 1,4-dibenzyl-2-cyanopipérazine,
puis en soumettant cette dernière à une réaction de réduction, par exemple par action
d'hydrure d'aluminium et de lithium.
[0036] Les composés de formule générale (II) dans laquelle X représente un groupe S(C=O),
peuvent être préparés à partir de la 1,4-dibenzyl-2-thiométhylpipérazine en acylant
cette dernière par un halogénocarbonate d'aryle du type chlorocarbonate de phényle,
puis en soumettant le composé résultant à une réaction de substitution par action
d'un réactif de formule H-Y dans laquelle Y a la même signification que dans la formule
générale (II), et, enfin, en soumettant le composé ainsi obtenu à une débenzylation.
[0037] De manière similaire, les composés de formule générale (II) dans laquelle X représente
un groupe S(C=S), peuvent être préparés à partir de la 1,4-dibenzyl-2-thiométhylpipérazine
en soumettant cette dernière à une réaction d'addition-élimination, par exemple par
action successive du thiophosgène et d'un réactif de formule H-Y dans laquelle Y a
la même signification que dans la formule générale (II), et en soumettant le composé
ainsi obtenu à une débenzylation.
[0038] La 1,4-dibenzyl-2-thiométhylpipérazine peut elle-même être obtenue à partir de la
1,4-dibenzyl-2-chlorométhylpipérazine en soumettant cette dernière à une réaction
de substitution nucléophile, par exemple au moyen de thioacétate de sodium ou de potassium,
puis en saponifiant le composé résultant par une base telle que la soude.
[0039] Les composés de formule générale (II) dans laquelle X représente un atome d'oxygène
ou un atome de soufre, peuvent, quant à eux, être préparés respectivement à partir
de la 1,4-dibenzyl-2-hydroxyméthylpipérazine et de la 1,4-dibenzyl-2-thiométhylpipérazine
en soumettant celles-ci à une éthérification, par exemple par action d'une base, puis
d'un réactif de formule Hal-Y dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et,
de préférence, un atome de chlore, tandis que Y a la même signification que dans la
formule générale (II), puis en soumettant le composé ainsi obtenu à une hydrogénolyse.
[0040] Les composés de formule générale (II) dans lesquels X représentent soit un groupe
O(C=O)O, soit un groupe S(C=O)O, peuvent être obtenus à partir de la 1,4-dibenzyl-2-hydroxyméthylpipérazine
et de la 1,4-dibenzyl-2-thiométhylpipérazine respectivement en les soumettant à une
réaction d'addition-élimination, par exemple par action d'un réactif de formule Hal(C=O)O-Y
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de chlore,
tandis que Y a la même signification que dans la formule générale (II), puis en soumettant
les composés résultants à une débenzylation.
[0041] La présente Invention englobe, pour l'utilisation pour la préparation d'un médicament
destiné à inhiber la réplication du VIH, à la fois des dérivés de la pipérazine connus
et des dérivés de la pipérazine nouveaux en eux-mêmes.
[0042] La présente Invention a donc également pour objet de nouveaux dérivés de la pipérazine
qui répondent à la formule générale (I) telle que définie ci-avant, à condition toutefois
que, dans cette formule générale (I):
_ dans le cas où R1, R2 et R3 sont des groupes alkoxy en C1 à C4 saturés, linéaires ou ramifiés, et sont portés par les atomes de carbone situés en
position 3', 4' et 5' du noyau phényle lié au groupe A, et où B est un groupe C=O,
Y soit différent:
- d'un groupe alkyle en C1 à C4, alcényle en C2 à C4 et alcynyle en C2 à C4 linéaire ou ramifié, lorsque X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; et
- d'un groupe alkyle en C1 à C4, alcényle en C2 à C4 et alcynyle en C2 à C4 linéaire ou ramifié, et d'une amine substituée ou non par un ou deux groupes alkyles
en C1 à C4, alcényles en C2 à C4 et alcynyles en C2 à C4 linéaires ou ramifiés, lorsque X représente un groupe C=O ou O(C=O);
_ dans le cas où R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent tous un groupe méthoxy et où R1, R2, R3 sont portés par les atomes de carbone situés en position 3', 4' et 5' du noyau phényle
lié au groupe A, tandis que R4, R5 et R6 sont portés par les atomes de carbone situés en position 3', 4' et 5' du noyau phényle
lié au groupe B, Y soit différent :
- d'un groupe alkyle en C5 ou C6 linéaire ou ramifié, d'une amine substituée par un groupe alkyle en C5 linéaire ou ramifié, et d'une amine substituée par deux groupes alkyles en C5 linéaires, lorsque A et B représentent tous deux un groupe C=O et X représente un
groupe O(C=O) ; et
- d'un groupe CH(CH2CH3)2, lorsque A et B représentent tous deux un groupe CH2 et X représente un groupe O(C=O);
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
[0043] Conformément à l'Invention, dans ces nouveaux dérivés pipéraziniques, R
1, R
2 et R
3 sont portés de préférence par les atomes de carbone situés en position 3', 4' et
5' du noyau phényle lié au groupe A, tandis que R
4, R
5 et R
6 sont portés de préférence par les atomes de carbone situés en position 3', 4' et
5' du noyau phényle lié au groupe B.
[0044] Selon un premier mode de réalisation préféré de ces nouveaux dérivés de la pipérazine,
ces derniers répondent à la formule particulière (I-a) :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0010)
dans laquelle A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C=O
ou un groupe C=S, tandis que R
1, R
2, R
3, R
4, R
5, R
6, X et Y ont la même signification que dans la formule générale (I) définie ci-avant,
à condition toutefois que :
_ dans le cas où R1, R2 et R3 sont des groupes alkoxy en C1 à C4 saturés, linéaires ou ramifiés, et où B est un groupe C=O, Y soit différent :
- d'un groupe alkyle en C1 à C4, alcényle en C2 à C4 et alcynyle en C2 à C4 linéaire ou ramifié, lorsque X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; et
- d'un groupe alkyle en C1 à C4, alcényle en C2 à C4 et alcynyle en C2 à C4 linéaire ou ramifié, et d'une amine substituée ou non par un ou deux groupes alkyles
en C1 à C4, alcényles en C2 à C4 et alcynyles en C2 à C4 linéaires ou ramifiés, lorsque X représente un groupe C=O ou O(C=O);
_ dans le cas où R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent tous un groupe méthoxy, Y soit différent d'un groupe alkyle en C5 ou C6 linéaire ou ramifié, d'une amine substituée par un groupe alkyle en C5 linéaire ou ramifié, et d'une amine substituée par deux groupes alkyles en C5 linéaires, lorsque X représente un groupe O(C=O).
[0045] Parmi les nouveaux dérivés pipéraziniques de formule particulière (I-a), on préfère
notamment ceux dans lesquels R
1, R
2, R
4 et R
5 représentent un groupe méthoxy, R
3 et R
6 représentent tous deux un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, et X représente
:
- soit un groupe O(C=O), auquel cas Y représente un hétérocycle azoté comprenant de
5 à 10 atomes et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi
l'azote, l'oxygène et le soufre, ou encore, lorsque R3 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe NR9R10 dans lequel R9 et R10 représentent tous deux un groupe alkyle en C1 à C5, alcényle en C2 à C5 ou alcynyle en C2 à C5 linéaire ou ramifié ;
- soit un groupe NH(C=O), auquel cas Y représente soit un groupe NR9R10 ou CR9R10R11 dans lequel R9, R10 et R11 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe
alkyle en C1 à C5, alcényle en C2 à C5 ou alcynyle en C2 à C5 linéaire ou ramifié, soit un hétérocycle azoté comprenant de 5 à 10 atomes et éventuellement
un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre
;
- soit un groupe NH(C=O)O, auquel cas Y représente un groupe CR9R10R11 dans lequel R9, R10 et R11 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe
alkyle en C1 à C5, alcényle en C2 à C5 et alcynyle en C2 à C5 linéaire ou ramifié.
[0046] De manière préférée, ces nouveaux dérivés de la pipérazine de formule particulière
(I-a) sont la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(1'-pipéridinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(1'-pyrrolidinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
la 1,4-di-(3',4'-diméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(isopropyloxycarbonylaminométhyl)-pipérazine,
la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(tertiobutylcarbonylaminométhyl)-pipérazine,
la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-2-(N,N-di-éthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
et la 1,4-di(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
[0047] Selon un autre mode de réalisation préféré de ces nouveaux dérivés de la pipérazine,
ces derniers répondent à la formule particulière (I-b) :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0011)
dans laquelle R
8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, tandis que R
4, R
5, R
6, X et Y ont la même signification que dans la formule générale (I) définie ci-avant:
[0048] De manière avantageuse, dans ces nouveaux dérivés de la pipérazine de formule particulière
(I-b), R
4, R
5 et R
6 représentent un groupe méthoxy, X représente un groupe O(C=O), tandis que Y représente
un groupe NR
9R
10 dans lequel R
9 et R
10 représentent tous deux un groupe alkyle en C
1 à C
5, alcényle en C
2 à C
5 ou alcynyle en C
2 à C
5 linéaire ou ramifié, ou bien un hétérocycle azoté comprenant de 5 à 10 atomes et
éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène
et le soufre.
[0049] De manière préférée, les nouveaux dérivés pipéraziniques répondant à la formule particulière
(I-b) sont la 1-benzyl-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
et la 1-diphénylméthyl-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
[0050] Selon encore un autre mode de réalisation préféré desdits nouveaux dérivés de la
pipérazine, ces derniers répondent à la formule particulière (I-c) :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0012)
dans laquelle R
8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, tandis que R
1, R
2, R
3, X et Y ont la même signification que dans la formule générale (I) définie ci-avant.
[0051] De manière avantageuse, dans les nouveaux dérivés de la pipérazine de formule particulière
(I-c), R
1, R
2 et R
3 représentent un groupe méthoxy, X représente un groupe O(C=O), tandis que Y représente
un groupe NR
9R
10 dans lequel R
9 et R
10 représentent tous deux un groupe alkyle en C
1 à C
5, alcényle en C
2 à C
5 ou alcynyle en C
2 à C
5 linéaire ou ramifié, ou bien un hétérocycle azoté comprenant de 5 à 10 atomes et
éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène
et le soufre.
[0052] Parmi ces nouveaux dérivés pipéraziniques de formule particulière (I-c), on préfère
notamment la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-benzyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
[0053] La présente Invention a aussi pour objet un nouveau dérivé de la pipérazine, lequel
dérivé est la 1-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
[0054] La présente Invention a encore pour objet les nouveaux dérivés de la pipérazine tels
que définis ci-avant et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour l'utilisation
comme médicaments.
[0055] La présente Invention a, en outre, pour objet des compositions pharmaceutiques, caractérisées
en ce qu'elles comprennent en tant que principe actif, au moins un nouveau dérivé
de la pipérazine tel que défini ci-avant, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables,
et éventuellement des excipients et additifs pris parmi ceux dont on se sert classiquement
en pharmacie. Compte tenu des propriétés inhibitrices présentées par un tel dérivé,
à la fois sur la réplication du VIH et sur l'action du PAF, ces compositions pharmaceutiques
trouvent notamment application dans la prévention et/ou le traitement de l'infection
par le VIH à tous ses stades : séropositivité ou Syndrome d'Immunodéficience Acquise
(SIDA).
[0056] Outre les dispositions qui précèdent, l'Invention comprend encore d'autres dispositions
qui ressortiront du complément de description qui suit, qui se rapporte à des exemples
de préparation de dérivés de la pipérazine conformes à l'Invention, et de démonstration
de leur activité inhibitrice sur la réplication du VIH et de leur absence de cytotoxicité,
ainsi qu'aux dessins annexés dans lesquels :
_ la Figure 1 illustre, sous la forme d'une courbe, la relation effet-dose de la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sur la réplication du VIH dans des macrophages dérivés des monocytes ;
_ la Figure 2 illustre, sous la forme d'un histogramme, l'activité inhibitrice de
la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sur la réplication du VIH dans différentes populations cellulaires (macrophages dérivés
des monocytes, monocytes et cellules mononuclées du sang périphérique) à la dose de
100 µM; et
_ la Figure 3 illustre, sous la forme d'un histogramme, la viabilité de macrophages
dérivés des monocytes traités par la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
à la dose de 100 µM et celle de macrophages dérivés des monocytes non traités par
ce dérivé.
I - PREPARATION DE DERIVES DE LA PIPERAZINE
EXEMPLE 1 : Préparation de la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(1'-pyrrolidinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine [dérivé de formule particulière (I-a) dans laquelle A et B = C=O, R1 à R6 = OCH3, X = O(C=O) et Y = pyrrolidinyle]
1.1 - Préparation de la 1,4-dibenzyl-2-phénoxycarbonyloxyméthyl pipérazine
[0057] Dans un erlenmeyer rodé de 500 ml surmonté d'une ampoule à additionner et placé dans
un bain de glace, une solution comprenant 10 g (33,7 mmoles) de 1,4-dibenzyl-2-hydroxyméthylpipérazine
(préparée conformément au procédé décrit par JUCKER et RISSI dans
Helv. Chem. Acta, 1962, 45, 2383-2402) dans 9,5 ml (2,8 équivalents - 94,4 mmoles) de triéthylamine
et 95 ml de dichlorométhane (CH
2Cl
2) est refroidie. Après addition goutte à goutte de 6,4 g (1,25 équivalents - 42 mmoles)
de chlorocarbonate de phényle solubilisés dans 95 ml de CH
2Cl
2, le mélange est agité à 0°C pendant une heure, puis à température ambiante pendant
10 heures. En fin de réaction, la solution est lavée une fois par une solution saturée
de bicarbonate de sodium (NaHCO
3), puis à l'eau jusqu'à l'obtention d'un pH neutre, et elle est séchée sur du sulfate
de magnésium (MgSO
4). Après filtration sur papier et évaporation du CH
2Cl
2, le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice en utilisant du dichlorométhane
comme éluant. 8 g de 1,4-dibenzyl-2-phénoxycarbonyloxyméthylpipérazine sont ainsi
obtenus sous la forme d'un produit visqueux. Rendement : 57%. Rf= 0,52 (MeOH/CH
2Cl
2, 2:98, v/v).
1.2 - Préparation de la 1,4-dibenzyl-2-(1'-pyrrolidinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0058] Dans un erlenmeyer rodé de 100 ml surmonté d'un réfrigérant, 3,12 g (7,5 mmoles)
de 1,4-dibenzyl-2-phénoxycarbonyloxyméthylpipérazine sont solubilisés dans 9,4 ml
(15 équivalents - 112,8 mmoles) de pyrrolidine. Le mélange est porté à reflux dans
un bain d'huile thermostaté pendant 60 heures. Après refroidissement et évaporation
de l'amine en excès, le résidu est repris au CH
2Cl
2 et lavé à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage de la phase organique (MgSO
4), filtration sur papier et évaporation du solvant, le produit est chromatographié
sur colonne de gel de silice, l'éluant étant un mélange MeOH/CH
2Cl
2 (0,5:99,5, v/v). 1,48 g de 1,4-dibenzyl-2-(1'-pyrrolidinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sont ainsi obtenus sous la forme d'un produit visqueux. Rendement : 50,2%. Rf = 0,38
(MeOH/CH
2Cl
2, 5:95, v/v).
1.3 - Préparation du chlorhydrate de la 2-(1'-pyrrolidinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0059] Dans un ballon rodé de 100 ml, 1,48 g (3,7 mmoles) de 1,4-dibenzyl-2-(l'-pyrrolidinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sont solubilisés dans 40 ml d'éthanol absolu et 1 ml d'HCl 12 N. Environ 100 mg de
palladium (10%) sur charbon y sont ajoutés. Le mélange est alors placé sous atmosphère
d'hydrogène, vigoureusement agité et un léger chauffage est appliqué (40°C). Lorsque
le produit initial a disparu (l'évolution de la réaction est suivie par chromatographie
sur couche mince éluée par un mélange MeOH/CH
2Cl
2 (5:95, v/v), après neutralisation d'un aliquote par quelques grains de NaHCO
3), la solution est filtrée sur papier et le catalyseur est rincé plusieurs fois à
l'éthanol et à l'eau. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide. 1,04 g de chlorhydrate
de la 2-(l'-pyrrolidinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine sont ainsi obtenus et utilisés
tels quels à l'étape suivante. Rendement : 98,3%. Rf = 0,4 (CHCl
3/MeOH/NH
4OH, 80:20:2, v/v/v).
1.4 - Préparation de la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(1'-pyrrolidinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0060] Dans un erlenmeyer rodé de 100 ml surmonté d'une ampoule à additionner, 1,04 g (3,63
mmoles) de chlorhydrate de la 2-(1'- pyrrolidinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine sont
solubilisés dans 3 ml (12,4 équivalents - 40,85 mmoles) de triéthylamine et 50 ml
de CH
2Cl
2. 2,88 g (3,8 équivalents - 12,5 mmoles) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle solubilisés
dans 30 ml de CH
2Cl
2 sec sont ajoutés par un goutte à goutte rapide. Après 3 heures d'agitation et l'addition
de quelques ml d'éthanol, la solution est lavée deux fois à l'eau, séchée (MgSO
4), filtrée sur papier et évaporée sous vide. Le résidu est alors chromatographié sur
colonne de gel de silice, l'éluant étant un mélange MeOH/CH
2Cl
2 (1:99; v/v). Le produit obtenu est repris dans du CH
2Cl
2, lavé par une solution saturée de NaHCO
3 pour éliminer les traces d'acide triméthoxybenzoïque et, après évaporation des solvants,
cristallisé dans un mélange méthanol/éther (5:95, v/v). 591 mg de cristaux de 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(1'-pyrrolidinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sont ainsi obtenus après filtration sur fritté, lavage à l'éther et séchage. Rendement
: 29%. Rf= 0,43 (MeOH/CH
2Cl
2, 5:95, v/v). Point de fusion : 145,1°C.
IR : 1694 (C=O carbamate), 1622 (C=O amide), 1584 (C=C aromatiques) cm
-1.
RMN
1H (200 MHz, CDCl
3, HMDS) δ ppm : 6,57 (s, 4H, H aromatiques), 5-4,07 (m, 5H, CH
2OCO et CH
2 et CH pipéraziniques), 3,8 (s large, 18 H, CH
3O), 3,62-2,3 (m, 8H, CH
2N), 1,72 (s large, 4H, CH
2 pyrrolidine).
EXEMPLE 2 : Préparation de la 1.4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine [dérivé de formule particulière (I-a) dans laquelle A et B = C=O, R1 à R6 = OCH3, X = O(C=O) et Y = N(CH2CH3)2]
2.1 - Préparation de la 1,4-dibenzyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0061] En suivant un protocole identique à celui utilisé à l'étape 1.1 de l'Exemple 1, puis
en traitant, dans les mêmes conditions que celles de l'étape 1.2 de l'Exemple 1, la
1,4-dibenzyl-2-phénoxycarbonyloxyméthylpipérazine par 10 ml de diéthylamine, on obtient
à partir de 3g de 1,4-dibenzyl-2-phénoxycarbonyloxyméthylpipérazine, 1,75 g de 1,4-dibenzyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sous la forme d'un produit visqueux. Rendement : 61,7%. Rf= 0,2 (éther/éther de pétrole,
50:50, v/v).
2.2 - Préparation de la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0062] En suivant également un protocole identique à celui utilisé à l'étape 1.3 de l'Exemple
1, puis en traitant, dans les mêmes conditions que celles de l'étape 1.4 de l'Exemple
1, 0,5 g (1,73 mmoles) de chlorhydrate de la 2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
par 1 g de chlorure d'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque, on obtient 0,83 g de 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
Rendement : 80%. Point de fusion : 128,6°C. Rf= 0,35 (MeOH/CH
2Cl
2, 3:97, v/v).
IR : 1694 (C=O carbamate), 1632 (C=O amide), 1584 (C=C aromatiques) cm
-1.
RMN
1H (80 MHz, CDCl
3, HMDS) δ ppm : 6,62 (s, 4H, H aromatiques), 5-4,07 (m, 5H, CH
2OCO et CH
2 et CH pipéraziniques), 3,8 (s large, 18 H, CH
3O), 3,62-2,92 (m, 8H, CH
2N), 1,0 (t, 6H, CH
3).
EXEMPLE 3 : Préparation de la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-dipropylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine [dérivé de formule particulière (I-a) dans laquelle A et B = C=O, R1 à R6 = OCH3, X = O(C=O) et Y = N(CH2CH2CH3)2]
3.1 - Préparation de la 1,4-dibenzyl-2-(N,N-dipropylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0063] En suivant également un protocole identique à celui utilisé à l'étape 1.1 de l'Exemple
1, puis en traitant, dans les mêmes conditions que celles de l'étape 1.2 de l'Exemple
1, 3g (27,2 mmoles) de 1,4-dibenzyl-2-phénoxycarbonyloxyméthyl)-pipérazine par 10
ml de dipropylamine, on obtient 2,28 g de 1,4-dibenzyl-2-(N,N-dipropylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sous la forme d'un produit visqueux. Rendement : 75%. Rf= 0,22 (éther/éther de pétrole,
50:50, v/v).
3.2 - Préparation de la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-dipropylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0064] En suivant également un protocole identique à celui utilisé à l'étape 1.3 de l'Exemple
1, puis en traitant, dans les mêmes conditions que celles de l'étape 1.4 de l'Exemple
1, 0,8 g de chlorhydrate de la 2-(N,N-propylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine par
1,47 g de chlorure d'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque, on obtient 1,24 g de 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-dipropylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
Rendement : 78%. Point de fusion : 109,3°C. Rf = 0,36 (MeOH/CH
2Cl
2, 3:97, v/v).
IR : 1700 (C=O carbamate), 1640 (C=O amide), 1590 (C=C aromatiques) cm
-1.
RMN
1H (80 MHz, CDCl
3, HMDS) δ ppm : 6,62 (s, 4H, H aromatiques), 5-4,07 (m, 5H, CH
2OCO et CH
2 et CH pipéraziniques), 3,8 (s large, 18 H, CH
3O), 3,62-2,92 (m, 8H, CH
2N), 1,3 (m, 4H, CH
2), 0,8 (t, 6H, CH
3).
EXEMPLE 4 : Préparation de la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(1'-pipéridinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine [dérivé de formule particulière (I-a) dans laquelle A et B = C=O, R1 à R6 = OCH3, X = O(C=O) et Y = pipéridinyle]
4.1 - Préparation de la 1,4-dibenzyl-2-(1'-pipéridinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0065] En suivant également un protocole identique à celui utilisé à l'étape 1.1 de l'Exemple
1, puis en traitant, dans les mêmes conditions que celles de l'étape 1.2 de l'Exemple
1, 1 g de 1,4-dibenzyl-2-phénoxycarbonyloxyméthylpipérazine par 10 ml de pipéridine,
on obtient 0,68g de 1,4-dibenzyl-2-(1'-pipéridinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine sous
la forme d'un produit visqueux. Rendement : 66,5%. Rf= 0,09 (éther/éther de pétrole,
70:30, v/v).
4.2 - Préparation de la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(1'-pipéridinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0066] En suivant également un protocole identique à celui utilisé à l'étape 1.3 de l'Exemple
1, puis en traitant, dans les mêmes conditions que celles de l'étape 1.4 de l'Exemple
1, 0,5 g de chlorhydrate de la 2-(1'-pipéridinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine par 1,1
g de chlorure d'acide de 3,4,5-triméthoxybenzoïque, on obtient 0,8 g de 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(1'-pipéridinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
Rendement : 56%. Point de fusion : 146,7°C.
IR : 1694 (C=O carbamate), 1622 (C=O amide), 1584 (C=C aromatiques) cm
-1.
RMN
1H (200 MHz, CDCl
3, HMDS) δ ppm : 6,56 (s, 4H, H aromatiques), 5,3-4 (m, 5H, CH
2OCO et CH
2 et CH pipéraziniques), 3,8 (s large, 18 H, CH
3O), 3,60-2,70 (m, 8H, CH
2N), 1,43 (m, 6H, CH
2 pipéridiniques).
EXEMPLE 5 : Préparation de la 1,4-di-(3',4'-diméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine [dérivé de formule particulière (I-a) dans laquelle A et B = C=O, R1, R2, R4 et R5 = OCH3, R3 et R6 = H, X = O(C=O) et Y = N(CH2CH3)2]
[0067] En suivant également un protocole identique à celui utilisé à l'étape 1.3 de l'Exemple
1, puis en traitant, dans les mêmes conditions que celles de l'étape 1.4 de l'Exemple
1, 3,36 g (11,6 mmoles) de chlorhydrate de la 2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
par 5,8 g (2,5 équivalents - 29 mmoles) de chlorure de 3,4-diméthoxybenzoyle, on obtient
après 4 heures de réaction et une chromatographie sur colonne de gel de silice éluée
par un mélange MeOH/CH
2Cl
2 (1:99, v/v), 3,35 g de 1,4-di-(3',4'-diméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
Rendement : 53,2%. Point de fusion : 103,9°C. Rf = 0,49 (MeOH/CH
2Cl
2, 5:95, v/v).
IR : 1694 (C=O carbamate), 1622 (C=O amide), 1584 (C=C aromatiques) cm
-1.
RMN
1H (200 MHz, CDCl
3, HMDS) δ ppm : 6,94 (s, 2H, H aromatiques), 6,85 (dd, 4H, H aromatiques), 5,1-3,9
(m, 5H, CH
2OCO et CH
2 et CH pipéraziniques), 3,8 (s large, 12 H, CH
3O), 3,9-2,7 (m, 8H, CH
2N), 1,3-0,7 (m, 6H, CH
3).
EXEMPLE 6 : Préparation de la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)2-(isopropyloxycarbonylaminométhyl)-pipérazine [dérivé de formule particulière (I-a) dans laquelle A et B = C=O, R1 à R6 = OCH3, X = NH(C=O)O et Y = CH(CH3)2]
6.1 - Préparation de la 1,4-dibenzyl-2-cyanopipérazine
[0068] Dans un erlenmeyer rodé équipé d'un réfrigérant, 25 g (117 mmoles) de 2,3-dibromopropionitrile
sont solubilisés dans 300 ml de benzène et 100 ml de triéthylamine et chauffés à 40°C.
28,17 g (117 mmoles) de N,N'-dibenzyléthylènediamine dissous dans 100 ml de benzène
et chauffés à 80°C y sont ajoutés goutte à goutte et l'ensemble est agité pendant
3 heures à 80°C. Après refroidissement, le bromhydrate de triéthylammonium est filtré.
Les solvants (benzène et triéthylamine en excès) sont évaporés et le résidu repris
à l'éther est lavé par une solution saturée de NaHCO
3, puis à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique est séchée (MgSO
4), filtrée et évaporée. On obtient un composé visqueux qui cristallise dans un mélange
éther/hexane (60:40, v/v) sous la forme de 28 g de cristaux blancs de 1,4-dibenzyl-2-cyanopipérazine.
Rendement : 82%. Point de fusion : 61,7°C. Rf= 0,8 (MeOH/CH
2Cl
2, 5:95, v/v).
6.2 - Préparation de la 1,4-dibenzyl-2-aminométhylpipérazine
[0069] Dans un erlenmeyer rodé d'un litre, 28 g (95 mmoles) de 1,4-dibenzyl-2-cyanopipérazine
sont dissous dans 300 ml d'éther et ajoutés goutte à goutte à une suspension agitée
de 10,96 g (3 équivalents - 284 mmoles) de LiAlH
4 dans 50 ml d'éther. Le mélange est maintenu sous agitation 12 heures à température
ambiante. A la fin de la réaction, il est hydrolysé par addition goutte à goutte d'une
solution de soude à 20%. Le complexe solide d'hydroxyde d'aluminium qui se forme est
décanté et rincé à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée (MgSO
4), filtrée et évaporée et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne
de gel de silice utilisant comme éluant un mélange MeOH/CH
2Cl
2 (1:99, v/v). On récupère ainsi 22 g de 1,4-dibenzyl-2-aminométhylpipérazine sous
la forme d'un produit visqueux. Rendement : 77,5%. Rf= 0,2 (CH
2Cl
2/MeOH, 80:20, v/v).
6.3 - Préparation de la 1,4-dibenzyl-2-isopropyloxycarbonylaminométhylpipérazine et
de son chlorhydrate
[0070] Dans un erlenmeyer rodé, 22 g (75 mmoles) de 1,4-dibenzyl-2-aminométhylpipérazine
dissous dans 300 ml de toluène sont mélangés à 100 ml de triéthylamine. 97 ml (0,1
mole) de chloroformate d'isopropyle prélevés à l'aide d'une seringue sont mis en solution
dans 50 ml de toluène, puis ajoutés goutte à goutte à la solution précédente. A la
fin de l'addition, le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante. La
solution est diluée à l'éther, lavée avec une solution saturée de NaHCO
3, puis à l'eau jusqu'à l'obtention d'un pH neutre. La phase organique est séchée (MgSO
4), filtrée, évaporée et donne 28,3 g de 1,4-dibenzyl-2-isopropyloxycarbonylaminométhylpipérazine
sous la forme d'un composé visqueux. Rendement : 99,6%. Rf= 0,4 (CH
2Cl
2/MeOH, 95:5, v/v).
[0071] La 1,4-dibenzyl-2-isopropyloxycarbonylaminométhylpipérazine est chlorhydratée par
dissolution dans l'éthanol et saturation avec de l'HCl gazeux. Après évaporation de
l'éthanol, on obtient 32,3 g de chlorhydrate de 1,4-dibenzyl-2-isopropyloxycarbonylaminométhylpipérazine
qui sont utilisés tels quels dans l'étape suivante.
6.4 - Préparation du chlorhydrate de la 2-isopropyloxycarbonylaminométhylpipérazine
[0072] 32,3 g (71 mmoles) de chlorhydrate de la 1,4-dibenzyl-2-isopropyloxycarbonylaminométhylpipérazine
sont dissous dans 100 ml d'acide acétique et 200 mg de palladium (10%) sur charbon
sont ajoutés. Grâce à un appareil de PARR, la suspension est agitée et chauffée à
60°C sous pression d'hydrogène (2,7 bars) pendant une nuit. Le catalyseur est filtré
et le solvant évaporé pour donner un composé qui est cristallisé dans un mélange éthanol/éther
(5:95, v/v) pour donner 17 g de chlorhydrate de 2-isopropyloxycarbonylaminométhylpipérazine
sous la forme de cristaux blancs. Rendement : 87%. Point de fusion : 237,1°C. Rf =
0,6 (CHCl
3/MeOH/NH
4OH, 80:20:2, v/v/v).
6.5 - Préparation de la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(isopropyloxycarbonylaminométhyl)-pipérazine
[0073] Dans un erlenmeyer d'un litre, 17 g (60 mmoles) de chlorhydrate de 2-isopropyloxycarbonylaminométhylpipérazine
sont solubilisés dans 300 ml de dichlorométhane et 50 ml de triéthylamine. 31,5 g
(114 mmoles) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle solubilisés dans 150 ml de CH
2Cl
2 sont ajoutés goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à additionner. Le mélange est
agité pendant 3 heures. La solution est ensuite lavée avec une solution saturée de
NaHCO
3, puis à l'eau jusqu'à l'obtention d'un pH neutre. La phase organique est séchée (MgSO
4), filtrée, évaporée sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie
sur colonne de gel de silice utilisant un mélange MeOH/CH
2Cl
2 (1:99, v/v) comme éluant. On obtient ainsi 26,3 g de 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(isopropyloxycarbonylaminométhyl)-pipérazine
après recristallisation dans un mélange acétone/éther de pétrole (70:30, v/v). Rendement
: 72%. Point de fusion : 140,2°C. Rf= 0,3 (CH
2Cl
2/MeOH, 95:5, v/v).
IR : 3368 (N-H), 1717 (C=O carbamate), 1622 (C=O amide), 1584 (C=C aromatiques) cm
-1.
RMN
1H : (200 MHz, CDCl
3, HMDS) δ ppm : 6,59 (s, 4H, H aromatiques), 5,15 (massif, 1H, NH), 4,85 (quintuplet,
1H, CH pipérazinique), 4,5-4 (m, 3H, CHOCO et CH
2NCOO), 3,8 (s large, 18H, CH
3O), 3,6-2,9 (m, 6H, CH
2N), 1,15 (m, 6H, CH
3).
EXEMPLE 7 : Préparation de la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(tertiobutylcarbonylaminométhyl)-pipérazine [dérivé de formule particulière (I-a) dans laquelle A et B = C=O, R1 à R6 = OCH3, X = NH(C=O) et Y = C(CH3)3]
7.1 - Préparation de la 1,4-dibenzyl-2-tertiobutylcarbonylaminométhylpipérazine
[0074] 3,36 g (13,1 mmoles) de 1,4-dibenzyl-2-aminométhylpipérazine préparés en suivant
un protocole identique à celui utilisé aux étapes 6.1 et 6.2 de l'Exemple 6 sont dissous
dans 5,5 ml (3 équivalents - 39,3 mmoles) de triéthylamine et 100 ml de dichlorométhane
et traités par un ajout, par un goutte à goutte rapide, de 2,63 ml (1,5 équivalents
- 19,6 mmoles) de chlorure de 2,2-diméthylpropanoyle dissous dans 30 ml de CH
2Cl
2. La solution est chauffée à reflux pendant 4 heures. Quelques ml d'éthanol sont ensuite
ajoutés à la solution qui est alors lavée deux fois à l'eau, une fois avec une solution
saturée de NaHCO
3, puis à l'eau jusqu'à l'obtention d'un pH neutre. Après séchage de la phase organique
(MgSO
4), filtration sur papier et évaporation des solvants, le résidu est chromatographié
sur colonne de gel de silice, l'éluant étant un mélange MeOH/CH
2Cl
2 (0,5:99,5, v/v). 2,44 g de 1,4-dibenzyl-2-tertiobutylcarbonylaminométhylpipérazine
sont ainsi obtenus sous la forme d'un produit visqueux. Rendement : 49%. Rf= 0,36
(CH
2Cl
2/MeOH, 95:5, v/v).
7.2 - Préparation du chlorhydrate de la 2-tertiobutylcarbonylaminométhylpipérazine
[0075] Dans un ballon rodé de 100 ml, 2,44 g (6,43 mmoles) de 1,4-dibenzyl-2-tertiobutylcarbonylaminométhylpipérazine
sont solubilisés dans 50 ml d'éthanol et 1 ml dTHCl 12 N. Environ 100 mg de palladium
(10%) sur charbon y sont ajoutés. Le mélange est alors placé sous atmosphère d'hydrogène,
vigoureusement agité et légèrement chauffé (40°C) pendant 3 heures. La suspension
est filtrée sur papier et le catalyseur rincé plusieurs fois à l'éthanol et à l'eau.
Les solvants sont évaporés et l'on obtient 1,2 g de chlorhydrate de la 2-tertiobutylcarbonylaminométhylpipérazine.
Rendement : 68,6%. Point de fusion : 278,6°C. Rf=0,13 (CHCl
3/MeOH/NH
4OH, 80:20, v/v/v).
7.3 - Préparation de la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-tertiobutylcarbonylaminométhylpipérazine
[0076] En suivant le protocole décrit dans l'étape 6.5 de l'Exemple 6, mais à partir de
1,2 g (4,4 mmoles) de 2-tertiobutylcarbonylaminométhylpipérazine et 2,33 g (2,3 équivalents
- 10,1 mmoles) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle, on obtient 900 mg de 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-tertiobutylcarbonylaminométhylpipérazine,
après 24 heures de réaction à température ambiante et une chromatographie sur colonne
de gel de silice éluée par un mélange MeOH/CH
2Cl
2 (2:98, v/v). Rendement : 34,6%. Rf = 0,29 (CH
2Cl
2/MeOH, 95:5, v/v). Point de fusion : 146,5°C.
EXEMPLE 8 : Préparation du chlorhydrate de la 1-benzyl-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine [dérivé de formule particulière (I-b) dans laquelle R4 à R6 = OCH3, R8 = H, X = O(C=O) et Y = N(CH2CH3)2]
8.1 - Préparation de la 4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0077] Dans un erlenmeyer rodé d'un litre surmonté d'une ampoule à additionner et plongé
dans un bain de glace, 19,86 g (86 mmoles) de dichlorhydrate de 2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
préparé conformément à l'étape 2.2 de l'Exemple 2 sont dissous dans 400 ml de CH
2Cl
2 et 42 ml (3,5 équivalents) de triéthylamine. A la solution ainsi obtenue, on ajoute
goutte à goutte une solution contenant 19,83 g (86 mmoles) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle
dans 200 ml de CH
2Cl
2. La réaction est suivie en chromatographie sur couche mince en utilisant un mélange
CH
2Cl
2/MeOH/NK
4OH (80:20:0,5, v/v/v) comme éluant, jusqu'à l'élimination de l'amine de départ. La
solution est alors lavée avec une solution saturée de NaHCO
3, puis à l'eau jusqu'à l'obtention d'un pH neutre. La phase organique est alors séchée
(MgSO
4), filtrée, évaporée, et le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de
silice avec un mélange MeOH/CH
2Cl
2 (1:99, v/v) comme éluant. On obtient ainsi 18,75 g de 4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sous la forme d'une huile visqueuse. Rendement : 53,33%.
8.2 - Préparation du chlorhydrate de la 1-benzyl-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0078] Dans un erlenmeyer rodé de 500 ml, on introduit 20,8 g (51 mmoles) de 4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
7,74 g (61 mmoles) de chlorure de benzyle, 200 ml d'acétonitrile, 10 g de carbonate
de potassium (K
2CO
3) et 1 g d'iodure de potassium (KI). L'ensemble est chauffé à reflux pendant 2 heures.
La suspension obtenue est filtrée sur fritté et le solide ainsi récupéré est lavé
à l'acétone. Le filtrat est évaporé, puis il est repris au CH
2Cl
2 et lavé à l'eau. La phase organique est séchée (MgSO
4), filtrée, évaporée et le résidu obtenu, purifié sur colonne de gel de silice avec
une élution par un mélange MeOH/CH
2Cl
2 (2:98, v/v), conduit à l'obtention d'un produit qui est redissout dans de l'éthanol
absolu et chlorhydraté par barbotage d'un courant d'HCl gazeux. Après évaporation
de l'éthanol, on cristallise le chlorhydrate ainsi formé dans un mélange acétone/éther
(60:40, v/v), ce qui conduit à l'obtention de 26,46 g de cristaux de chlorhydrate
de la 1-benzyl-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
Rendement : 96,9%. Point de fusion : 134°C.
IR : 1690 (C=O carbamate), 1631 (C=O amide), 1586 (C=C aromatiques) cm
-1.
RMN
1H (200 MHz, CDCl
3, HMDS) δ ppm : 13,38 (massif, 1H, HCl), 7,58-7,39 (2 s larges, 5H, H benzyliques
aromatiques), 6,55 (s, 2H, H aromatiques), 5,15-3,9 (m, 7H, CH
2OCO, CH
2 benzylique et CH
2 et CH pipéraziniques), 3,78 (s large, 9 H, CH
3O), 3,6-2,1 (m, 8H, CH
2N), 1,05 (t, 6H, CH
3).
EXEMPLE 9 : Préparation du chlorhydrate de la 1-diphénylméthyl-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine [dérivé de formule particulière (I-b) dans laquelle R4 à R6 = OCH3, R8 = phényle, X = O(C=O) et Y = N(CH2CH3)2]
[0079] Dans un erlenmeyer rodé de 50 ml surmonté d'un réfrigérant et placé dans un bain
d'huile, 300 mg (0,67 mmoles) de 4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
préparée conformément à l'étape 8.1 de l'Exemple 8, 320 mg (2 équivalents) de bromure
de diphénylméthyle, 60 mg (0,5 équivalent) d'iodure de potassium et 560 mg (6 équivalents)
de carbonate de potassium sont agités à reflux dans 10 ml d'acétonitrile pendant 60
heures. La suspension est ensuite filtrée sur papier et les sels recueillis sont rincés
plusieurs fois à l'acétonitrile. Le filtrat est évaporé et le résidu est repris au
CH
2Cl
2 et lavé successivement avec une solution saturée de NaHCO
3 et à l'eau jusqu'à l'obtention d'un pH neutre. Une chromatographie sur colonne de
gel de silice avec une élution par un mélange MeOH/CH
2Cl
2 (0,5:99,5, v/v) permet d'isoler un produit qui est redissous dans de l'éthanol absolu
et chlorhydraté par barbotage d'un courant d'HCl gazeux. L'addition d'éther fait précipiter
90 mg de chlorhydrate de la 1-diphénylméthyl-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
Rendement : 22%. Point de fusion : 189,5°C.
IR : 3349 (N
+-H), 1694 (C=O carbamate), 1623 (C=O amide), 1580 (C=C aromatiques) cm
-1.
RMN
1H (200 MHz, CDCl
3, HMDS) δ ppm : 7,9 (dd, 4H, H
ortho des phényle), 7,3 (m, 6H, H aromatiques), 6,55 (s, 2H, H aromatiques), 5,06 (s, 1H,
CH du diphénylméthyle), 4,6 et 3,2 (2m, 13H, CH
2OCO, CH
2 et CH pipéraziniques), 3,78 (s large, 9 H, CH
3O), 0,8 (m, 6H, CH
3).
EXEMPLE 10 : Préparation du chlorhydrate de la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-benzyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine [dérivé de formule particulière (I-c) dans laquelle R1 à R3 = OCH3, R8 = H, X = O(C=O) et Y = N(CH2CH3)2]
10.1 - Préparation de la 4-triphénylméthyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0080] Dans un erlenmeyer rodé de 1 litre, une solution comprenant 24,68 g (86 mmoles) de
chlorhydrate de 2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine préparé en suivant
un protocole identique à l'étape 1.3 de l'Exemple 1 et dissous dans 400 ml de CH
2Cl
2 et 42 ml (3,5 équivalents) de triéthylamine est refroidie à -10°C. A cette solution
ainsi refroidie, on ajoute goutte à goutte, sur une durée d'environ 2 heures, une
solution comprenant 233 g (86 mmoles) de chlorure de triphénylméthyle dans 200 ml
de CH
2Cl
2. Après agitation pendant 3 heures à la même température, le mélange est lavé avec
une solution saturée de NaHCO
3, puis à l'eau jusqu'à l'obtention d'un pH neutre. Après séchage (MgSO
4), filtration et évaporation de la phase organique, 35,9 g de 4-triphénylméthyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sont obtenus sous la forme d'un produit visqueux. Rendement : 91,6%.
10.2 - Préparation de la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-triphénylméthyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0081] Dans un erlenmeyer rodé de 500 ml surmonté d'une ampoule à additionner et placé dans
un bain de glace, 24,16 g (53 mmoles) de 4-triphénylméthyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sont solubilisés dans 15 ml (2 équivalents) de triéthylamine et 100 ml de CH
2Cl
2. A la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte une solution comprenant 14,6
g (1,2 équivalents) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dans 25 ml de CH
2Cl
2. La réaction est suivie en chromatographie sur couche mince en utilisant de l'éther
comme éluant et, lorsque la réaction est terminée, le mélange est lavé avec une solution
saturée de NaHCO
3, puis à l'eau jusqu'à l'obtention d'un pH neutre. Le résidu obtenu après séchage
(MgSO
4), filtration et évaporation du solvant, consiste en 32,32 g de 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-triphénylméthyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
qui sont utilisés tels quels dans l'étape suivante. Rendement : 93,4%.
10.3 - Préparation de la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0082] Dans un ballon rodé de 500 ml, 26,77 g (41 mmoles) de 1-(3',4',5'-triméthoxybenzayl)-4-triphénylméthyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sont dissous dans 200 ml de méthanol et chlorhydratés par barbotage d'un courant d'HCl
gazeux à froid, puis sous agitation à température ambiante et ce, jusqu'à disparition
totale du produit de départ. Après évaporation du méthanol, le résidu est repris au
CH
2Cl
2 et lavé avec une solution saturée de NaHCO
3, puis à l'eau jusqu'à l'obtention d'un pH neutre. Après séchage (MgSO
4), filtration et évaporation de la phase organique, une chromatographie sur colonne
de gel de silice avec une élution par du CH
2Cl
2 permet d'obtenir 12,54 g de 1-(3'-4'-5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sous la forme d'un produit visqueux. Rendement : 74,8%.
10.4 - Préparation du chlorhydrate de la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-benzyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0083] En suivant un protocole identique à celui utilisé à l'étape 8.2 de l'exemple 8, on
obtient à partir de 10,63 g (26 mmoles) de 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
11,55 g de chlorhydrate de la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-benzyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
Rendement : 83%. Point de fusion : 180,6°C.
[0084] Les caractéristiques spectrales infra-rouges (IR) et en résonance magnétique nucléaire
(RMN) de ce composé sont identiques à celles du chlorhydrate de la 1-benzyl-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
dont il représente l'isomère.
EXEMPLE 11 : Préparation de la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine [dérivé de formule particulière (I-a) dans laquelle A = C=O, B = C=S, R1 à R6 = OCH3, X = O(C=O) et Y = N(CH2CH3)2]
11.1 - Préparation de la 4-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0085] 1,7 g (3,66 mmoles) de 4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
préparée en suivant le protocole décrit à l'étape 8.1 de l'Exemple 8 sont dissous
dans 34 ml de THF et refroidis dans un bain de glace. 1,7 g (1 équivalent) de réactif
de LAWESSON y sont alors ajoutés par portions. La solution est agitée à 0°C pendant
30 minutes puis à température ambiante pendant une nuit. Le solvant est ensuite éliminé
sous vide et le résidu rapidement purifié sur colonne de gel de silice (éluants :
CH
2Cl
2 puis 1% de MeOH dans CH
2Cl
2) pour donner 1,1 g de 4-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sous forme d'un produit visqueux jaune. Rendement : 62,4%.
IR : 3314 (NH), 2967 (CH), 2836 (CH
3O), 1696 (C=O carbamate), 1582 (C=C aromatiques) cm
-1.
11.2 - Préparation de la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0086] Dans un ballon de 25 ml surmonté d'une garde à CaCl
2, 250 mg (0,6 mmoles) de 4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
164 µl (2 équivalents) de Et
3N et 200 mg (1,5 équivalent) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle sont dissous
dans 10 ml de CH
2Cl
2 et agités à température ambiante pendant une nuit. La solution est alors lavée par
de l'eau (2 x 10 ml), séchée, filtrée et évaporée. Le résidu est ensuite purifié sur
colonne de gel de silice (élution par 1% de MeOH dans CH
2Cl
2) et cristallisé dans un mélange MeOH/diéthyléther/hexane pour donner 150 mg de 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
Rendement : 41%. Rf= 0,53 (MeOH/CH
2CH
2, 5:95, v/v). Point de fusion : 105,8°C.
IR: 2967 (CH), 2839 (CH
3O), 1691 (C=O amide), 1584, 1506 (C=C aromatiques) cm
-1.
RMN
1H (200 MHz, CDCl
3, HMDS) δ ppm : 6,58 (s, 2H, CH pipéraziniques), 4,5-3,9 (m, 3H, CH pipérazinique,
CH
2OCO), 3,79 (s, 18H, CH
3O), 3,6-2,6 (massif, 8H, CH pipéraziniques, CH
2NCO), 1,03 (m, 6H, CH
3).
EXEMPLE 12 : Préparation de la 1,4-di(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine [dérivé de formule particulière (I-a) dans laquelle A et B = C=S, R1 à R6 = OCH3, X = O(C=O) et Y = N(CH2CH3)2]
[0087] 500 mg (0,83 mmoles) de 1,4-di(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
préparée selon l'Exemple 2, sont dissous dans 10 ml de THF et refroidis dans un bain
de glace. 670 mg (2 équivalents) de réactif de LAWESSON y sont ajoutés par portions.
La solution est maintenue à 0°C pendant 30 minutes, puis 20 heures à température ambiante,
et chauffée une heure à reflux. Après refroidissement et évaporation du solvant, le
résidu est purifié sur colonne de gel de silice (élution par MeOH/CH
2Cl
2, 1:99, v/v). 460 mg de 1,4-di(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sont ainsi obtenus sous forme de cristaux jaunes. Rendement: 87,3%. Point de fusion
: 95,1°C.
IR : 2936 (CH), 2833 (CH
3O), 1700 (C=O carbamate), 1582, 1507 (C=C aromatiques) cm
-1.
RMN
1H (200 MHz, CDCl
3, HMDS) δ ppm : 7,2 (massif, 4H, H aromatiques), 5,15 et 4,9 (2 massifs, 2H, CH pipéraziniques),
4,4-3,9 (massif, 3H, CH pipérazinique, CH
2OCO), 3,79 (s, 18H, CH
3O), 3,6-2,1 (m, 8H, CH
2 pipéraziniques, CH
2NCO), 0,9 (m, 6H, CH
3).
EXEMPLE 13 : Préparation de la 1-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine [dérivé de formule particulière (I-a) dans laquelle A = C=S, B = C=O, R1 à R6 = OCH3, X = O(C=O) et Y = N(CH2CH3)2]
13.1 - Préparation de la 1-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0088] 1,4 g (3,44 mmoles) de 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
préparée en suivant le protocole décrit aux étapes 10.1 à 10.3 de l'Exemple 10 sont
dissous dans 30 ml de THF et refroidi dans un bain de glace. On y ajoute progressivement
1,4 g (1 équivalent) de réactif de LAWESSON. La solution est maintenue au froid pendant
une heure, puis à température ambiante pendant une nuit. Après l'élimination du solvant
sous vide et une rapide purification sur gel de silice (élution : MeOH/CH
2CL
2, 1:99, v/v), 1,2 g de 1-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
sont obtenus. Rendement : 82%.
IR :1690 (C=O carbamate), 1592 (C=C aromatiques) cm
-1.
13.2 - Préparation de la 1-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
[0089] A une solution comprenant 1,2g (2,82 mmoles) de 1-(3',4',5'-triméthoxy-thiobenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
et 800 µl (2 équivalents) de Et
3N dans 30 ml de CH
2Cl
2, on ajoute, par portions, 780 mg de chlorure de 3',4',5'-triméthoxybenzoyle. L'agitation
est maintenue pendant une nuit à température ambiante. Après addition de 2 ml d'EtOH,
la solution est lavée par 10 ml d'eau, séchée, filtrée, et évaporée. Le résidu est
ensuite purifié rapidement, l'éluant étant un mélange de MeOH et de CH
2Cl
2 (1:99, v/v). Puis, après une cristallisation dans un mélange MeOH/diéthyl éther,
on obtient 405 mg de 1-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-4-(3',4';5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
Rendement : 23,2%. Rf = 0,44 (MeOH/CH
2Cl
2, 5:95, v/v). Point de fusion : 175,4°C.
IR : 1699 (C=O carbamate), 1642 (C=O amide), 1588 et 1507 (C=C aromatiques) cm
-1.
RMN
1H (200 MH
z, CDCl
3, HMDS) δ ppm : 6,6 (s, 2H, H aromatiques), 6,6-6 (m, 2H, H aromatiques), 4,9-3,9
(m, 5H, CH
2O, CH et CH
2NCS) ; 3,8 (s, 18H, CH
3O), 3,7-2,6 (m, 8H, CH
2NCO), 1,04 (s large, 6H, CH
3).
II - ACTIVITE INHIBITRICE SUR LA REPLICATION DU VIH
[0090] L'activité inhibitrice des dérivés de la pipérazine conformes à l'Invention sur la
réplication du VIH a été établie par une série d'expérimentations visant à tester
in vitro :
_ d'une part, l'aptitude de ces dérivés à inhiber la réplication du VIH dans un premier
système expérimental mettant en oeuvre uniquement des cultures de macrophages dérivés
des monocytes (exemple 14) ;
_ d'autre part, différentes procédures de traitement de ces macrophages dérivés des
monocytes par les dérivés de la pipérazine conformes à l'Invention (exemple 15) ;
et
_ enfin, la capacité de ces mêmes dérivés à inhiber la réplication du VIH dans deux
autres systèmes expérimentaux mettant en oeuvre des cultures de monocytes non différenciés
en macrophages d'une part, et des cultures de cellules mononuclées du sang périphérique
d'autre part (exemple 16). Dans cette dernière population cellulaire, qui englobe
les deux cibles cellulaires majeures du VIH, à savoir les macrophages et les lymphocytes
T CD4+, les différents niveaux d'activation cellulaires ont été mimés artificiellement
par stimulation des cellules par l'interleukine-2 humaine recombinante après activation
ou non de ces cellules par un mitogène, la phytohaemagglutinine-P.
EXEMPLE 14 : ACTIVITE INHIBITRICE DANS LES MACROPHAGES DERIVES DES MONOCYTES
14. 1 - Protocole
a) Obtention et culture des macrophages
[0091] Les macrophages ont été obtenus par différenciation de monocytes eux-mêmes isolés
de cellules mononuclées du sang périphérique.
[0092] Pour ce faire, les cellules mononuclées du sang périphérique ont été séparées des
autres éléments du sang par centrifugation en gradient de ficoll (MSL 2000, Société
EUROBIO) et lavées deux fois dans du milieu RPMI 1640 (Société BOEHRINGER MANNHEIM).
Les monocytes ont été isolés à partir de ces cellules mononuclées par élutriation
à contre-courant. Les fractions collectées ont été analysées à l'aide d'un compteur-analyseur
de cellules (Société COULTER) et les cellules correspondantes à chaque fraction ont
été phénotypées puis analysées à l'aide d'un cytomètre en flux (FACS, Société BECTON
DICKINSON). La pureté des monocytes ainsi recueillis est au moins égale à 95%.
[0093] Ces monocytes ont été alors mis en suspension dans un milieu de culture (ci-après
milieu A) comprenant du milieu RPMI 1640 (Société BOEHRINGER MANNHEIM) supplémenté
par 10% de sérum de veau foetal (Société BOEHRINGER MANNHEIM) préalablement décomplémenté
par un traitement à 56°C pendant 30 minutes, de la L-glutamine (2 mM) et une solution
à 100 µg/ml de 3 antibiotiques : pénicilline, streptomycine, néomycine (PSN, Société
LIFE TECHNOLOGIES), à raison d'1 million de monocytes par ml de milieu de culture.
La suspension résultante a été répartie dans les puits de plaques de 48 puits, par
dépôt d'1 ml de suspension dans chaque puits (soit 1 million de monocytes), et la
différenciation des monocytes en macrophages a été obtenue en laissant les monocytes
adhérer aux parois des puits pendant 7 jours. Les macrophages ont été ensuite cultivés
pendant 28 jours en utilisant le même milieu de culture que celui employé pour leur
différenciation.
[0094] Tout au long de leur différenciation et de leur culture ultérieure, les macrophages
ont été maintenus à 37°C, dans une atmosphère saturée en humidité et comprenant 5%
de CO
2. Dans chaque puits, le milieu de culture a été renouvelé tous les trois ou quatre
jours, par prélèvement des surnageants et leur remplacement par un volume équivalent
de milieu frais.
b) Traitement des macrophages par les dérivés de la pipérazine
[0095] Les dérivés de la pipérazine à tester ont été solubilisés dans du diméthylsulfoxyde
(DMSO) à la concentration de 200 mM. Les solutions ainsi obtenues ont été aliquotées
et conservées à -20°C à l'abri de la lumière. Les dilutions nécessaires à la réalisation
des tests ont été préparées extemporanément dans du milieu A tel que décrit ci-avant.
[0096] Le traitement des macrophages par les dérivés de la pipérazine a été initié au troisième
jour de culture (J3) - soit 24 heures avant de procéder à leur infection par le VIH
(J4) -, par addition des dérivés de la pipérazine à tester au milieu de culture. Le
traitement a été ensuite maintenu pendant toute la durée de la culture des macrophages,
soit jusqu'au 28ème jour (J28). Pour chaque dérivé de la pipérazine, différentes doses
correspondant à 0,01 µM, 0,1 µM, 1 µM, 10 µM et 100 µM ont été testées.
c) Infection des macrophages par le VIH
[0097] Les macrophages ont été infectés avec l'isolat de référence à tropisme macrophagique
VIH-1/Ba-L (GARTNER et
al.,
Science, 1986, 233, 215-219) qui se réplique efficacement
in vitro dans ce type cellulaire.
[0098] Le stock viral a été constitué en amplifiant
in vitro la souche constitutive de cet isolat dans des cultures de cellules mononuclées du
sang ombilical préalablement activées par de la phytohaemagglutinine-P (PHA-P, Société
DIFCO LABORATORIES, 1 µg de PHA-P/ml de milieu de culture) et stimulées par de l'interleukine-2
humaine recombinante (IL-2, Société BOEHRINGER MANNHEIM, 20 UI d'IL-2/ml de milieu
de culture). Les surnageants de ces cultures ont été centrifugés à 360 000 x g pendant
5 minutes afin d'éliminer les facteurs solubles tels que les cytokines. Les culots
ont été remis en suspension dans du milieu RPMI 1640 et le stock viral a été titré
au moyen de cellules mononuclées du sang périphérique préalablement activées par de
la PHA-P (
Manuel des Techniques Virologiques Consensus, Ed. ANRS). Les doses infectieuses aptes à infecter 50% des macrophages (DI
50) ont été déterminées en utilisant la formule de KÄRBER (KÄRBER et
al.,
Arch. Exp. Path. Pharmak., 1931, 162, 956-959).
[0099] Les macrophages ont été infectés en introduisant dans chaque puits de culture une
charge virale correspondant à 10 000 DI
50, c'est-à-dire à une multiplicité d'infection égale à 0,01 (soit 0,01 particule virale/macrophage).
24 heures après avoir procédé à l'infection des macrophages, l'excès de virus a été
éliminé en lavant ces macrophages à l'aide de PBS.
d) Dosage de la réplication virale et détermination de l'inhibition de cette réplication
[0100] La réplication virale dans les macrophages a été surveillée en dosant l'activité
enzymatique de la transcriptase inverse (TI) dans les surnageants de culture tous
les 3 ou 4 jours de culture, lors du remplacement de ces surnageants par du milieu
frais, selon la méthode décrite par REY et
al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1984, 121, 126-133, et dans laquelle l'activité de la transcriptase inverse est
dosée par la mesure la radioactivité incorporée lors de l'élongation du brin complémentaire
d'une matrice synthétique poly-rA en présence d'une amorce oligo-dT
12-18 et d'un substrat marqué par un élément radioactif, la méthylthymidine triphosphate
tritiée (
3H TTP).
[0101] Pour ce faire, 400 µl du surnageant contenu dans chacun des puits de culture ont
été soumis à une ultracentrifugation à 360 000 x g pendant 5 minutes. La transcriptase
inverse a été libérée en procédant à une lyse du culot viral au moyen de 20 µl de
NTE-Triton (NaCl 100 mM, tampon Tris 10 mM, EDTA 1 mM, Triton X-100 0,1%). Ces 20
µl ont ensuite été incubés avec 40 µl du mélange réactionnel suivant : tampon Tris
62,5 mM pH 7,8, KCl 25 mM, MgCl
2 6,25 mM, DTT 1,25 mM, poly-rA et oligo-dT
12-18 2,5.10
-3 unités de densité optique (UDO),
3H TTP 5,55.10
-3 Tbq. Au bout d'1 heure, la réaction enzymatique a été arrêtée et les brins néosynthétisés
ont été précipités pendant 20 minutes à 4°C par l'ajout d'lml de pyrophosphate de
sodium, de 5 µg d'ADN de levure et 4 ml d'acide trichloroacétique à 20%. Le mélange
résultant a été filtré à l'aide d'une membrane d'acétate de cellulose (MILLEPORE)
qui retient les brins poly-dT radioactifs. Le filtre a été lavé par une solution d'acide
trichloroacétique à 5%, l'eau résiduelle a été éliminée par ajout de 25 µl d'éthanol
à 70% et le filtre a été séché à l'étuve pendant 10 minutes à 80°C. Ce filtre a alors
été introduit dans une fiole à scintillation contenant 8 ml de liquide scintillant
et la radioactivité a été déterminée au moyen d'un compteur à scintillation (Société
PACKARD BELL). L'activité de la transcriptase inverse est exprimée en pmoles de méthylthymidine
monophosphate tritiée (
3H TMP) incorporées par heure et par ml de surnageant de culture ou plus simplement
en cpm par heure et par ml de surnageant de culture.
[0102] L'inhibition de la réplication virale par les dérivés de la pipérazine a été déterminée
en comparant, pour chaque dérivé testé et pour chaque dose testée de ce dérivé, l'activité
de la transcriptase inverse cumulée au terme de la culture des macrophages (J28) ayant
été traités par ce dérivé avec celle obtenue pour une culture de macrophages «témoins»,
c'est-à-dire n'ayant reçu aucun traitement par un dérivé de la pipérazine.
[0103] Pour chaque culture de macrophages traités, a été ainsi établi un pourcentage d'inhibition
(I) de la réplication virale par la formule :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0013)
14. 2- Résultats
[0104] La Figure 1 illustre, à titre d'exemple et sous la forme d'une courbe, la relation
effet-dose d'un dérivé de la pipérazine conforme à l'Invention, à savoir la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
telle qu'obtenue à l'exemple 2, sur la réplication du VIH dans les macrophages dérivés
des monocytes. Sont exprimés, en ordonnées, les pourcentages d'inhibition (I) de la
réplication virale obtenus lors du traitement des macrophages par ce dérivé et, en
abscisses, les doses en µM testées.
[0105] Cette Figure montre que la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
présente une activité inhibitrice sur la réplication du VIH dans les macrophages dérivés
des monocytes dès qu'elle est utilisée à des doses supérieures à 1 µM et que sa dose
efficace 50 (DE
50), c'est-à-dire la dose à laquelle elle inhibe 50% de la réplication de ce virus,
est égale à 5 µM.
[0106] La 1-benzyl-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
telle que préparée à l'exemple 8 présente une DE
50 égale à 40 µM, tandis que la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-benzyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
telle que préparée à l'exemple 10 a une DE
50 égale à 13 µM.
EXEMPLE 15 : MISE EN OEUVRE DES DIFFERENTES PROCEDURES DE TRAITEMENT DES MACROPHAGES DERIVES DES
MONOCYTES
[0107] Différentes procédures de traitement des macrophages dérivés des monocytes par les
dérivés de la pipérazine conformes à l'Invention ont été testées en utilisant un protocole
similaire à celui décrit dans l'exemple 14.
[0108] Dans ces tests, toutefois, les cultures de macrophages ont été réparties en trois
groupes :
_ un premier groupe (ci-après groupe 1), dans lequel les macrophages ont été traités
par les dérivés de la pipérazine 24 heures avant d'être infectés par le VIH (c'est-à-dire
à J3) et le traitement a été maintenu jusqu'à J28, comme décrit dans l'exemple 14,
_ un deuxième groupe (ci-après groupe 2) dans lequel les macrophages ont été traités
24 heures après avoir été infectés par le VIH (c'est-à-dire à J5) et le traitement
a été maintenu jusqu'à J28, et
_ un troisième groupe (ci-après groupe 3) dans lequel les macrophages ont été traités
24 heures avant d'être infectés par le VIH (c'est-à-dire à J3), mais le traitement
n'a pas été maintenu ultérieurement.
[0109] Dans tous les cas, les dérivés de la pipérazine ont été utilisés à la dose de 100
µM et les tests ont été réalisés en triplicat.
[0110] Le Tableau 1 ci-après présente, à titre d'exemple, la moyenne des pourcentages d'inhibition
(I) de la réplication virale ± écart-type obtenus en traitant, selon ces différentes
procédures, les macrophages par la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
TABLEAU 1
Groupes |
I |
Groupe 1 |
91 ± 2 |
Groupe 2 |
88 ± 12 |
Groupe 3 |
73 ± 2 |
[0111] Ces résultats montrent que la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
est capable d'inhiber la réplication du VIH dans les macrophages dérivés des monocytes,
qu'elle soit administrée préalablement ou postérieurement à l'infection de ces macrophages
par ce virus, et que son activité antivirale perdure, même en l'absence d'un traitement
prolongé.
EXEMPLE 16 : ACTIVITE INHIBITRICE DANS LES MONOCYTES NON DIFFERENCIES EN MACROPHAGES ET DANS LES
CELLULES MONONUCLEES DU SANG PERIPHERIQUE
[0112] La capacité des dérivés de la pipérazine à inhiber la réplication du VIH dans les
monocytes non différenciés en macrophages et dans les cellules mononuclées du sang
périphérique (CMSP) a été testée en utilisant un protocole similaire à celui décrit
dans l'exemple 14.
[0113] Dans ces tests toutefois, les cultures des monocytes ont été réalisées sans étape
de différenciation.
[0114] Les cultures de cellules mononuclées du sang périphérique ont été, quant à elles,
réparties en trois groupes :
_ un premier groupe (ci-après groupe 1) dans lequel ces cellules mononuclées ont été
activées pendant les 48 premières heures de culture par de la phytohaemagglutinine-P,
et stimulées tout au long de la culture par de l'interleukine-2 humaine recombinante
; ces cultures ont été réalisées dans un milieu de culture (ci-après milieu B) constitué
par du milieu A supplémenté par 20 UI d'IL-2/ml de milieu de culture et l'activation
des cellules mononuclées par la phytohaemagglutinine-P a été obtenue par addition
d'1 µg de ce composé par ml de milieu de culture ;
_ un deuxième groupe (ci-après groupe 2) dans lequel les cellules mononuclées n'ont
pas été activées par la phytohaemagglutinine-P mais ont été stimulées par l'interleukine-2
humaine recombinante, et qui ont été réalisées dans du milieu B ; et
_ un troisième groupe (ci-après groupe 3) dans lequel les cellules mononuclées n'ont
été soumises ni à une activation par la phytohaemagglutinine-P, ni à une stimulation
par l'interleukine-2 humaine recombinante, et qui ont été réalisées dans du milieu
A.
[0115] Dans tous les cas, le traitement des cellules (monocytes et CMSP) par les dérivés
de la pipérazine conformes à l'Invention a été initié à J3 - soit 24 heures avant
de procéder à leur infection par le VIH (J4) -, par addition des dérivés de la pipérazine
à tester au milieu de culture. Le traitement a été ensuite maintenu pendant toute
la durée de la culture des cellules, soit jusqu'au 28ème jour (J28). Chaque dérivé
de la pipérazine a été testé à la dose de 100 µM et les tests ont été réalisés en
triplicat.
[0116] La Figure 2 illustre, à titre d'exemple et sous la forme d'un histogramme, la moyenne
des pourcentages d'inhibition (I) de la réplication virale ± écart-type obtenus en
traitant les monocytes et les cellules mononuclées du sang périphérique des groupes
1, 2 et 3 par la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
Est également indiquée dans cet histogramme, la moyenne des pourcentages d'inhibition
(I) de la réplication virale ± écart-type observée en traitant des macrophages dérivés
des monocytes par le même dérivé de la pipérazine et dans les mêmes conditions.
III - CYTOTOXICITE
[0117] La cytotoxicité des dérivés de la pipérazine conformes à l'Invention a été évaluée
en mesurant, au moyen de trois tests différents :
_ un test au bleu Trypan,
_ un test MTT ou test au bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltétrazolium,
et
_ un test au rouge neutre,
la viabilité de cultures de cellules mononuclées du sang périphérique et de macrophages
dérivés des monocytes traités par les dérivés de la pipérazine conformes à l'Invention
et en comparant les résultats obtenus avec ceux observés pour des cultures «témoins»,
c'est-à-dire des cultures de cellules mononuclées du sang périphérique ou de macrophages
dérivés des monocytes réalisées dans les mêmes conditions, mais en l'absence de tout
traitement par lesdits dérivés de la pipérazine.
[0118] Le test au bleu Trypan est un test classiquement effectué sur des cellules non adhérentes
et a donc été utilisé pour mesurer les effets des dérivés de la pipérazine conformes
à l'Invention sur la viabilité des cellules mononuclées du sang périphérique. Ce test
consiste à mélanger un échantillon de la suspension cellulaire dont on souhaite tester
la viabilité, avec du bleu Trypan qui diffuse dans les cellules mortes mais pas dans
les cellules vivantes, et à énumérer les cellules mortes (cellules bleues) et les
cellules vivantes (cellules réfringentes) sur cellule de Malassez.
[0119] Le test MTT est, lui, au contraire classiquement effectué sur des cellules adhérentes.
Il a donc été utilisé pour mesurer les effets des dérivés de la pipérazine conformes
à l'Invention sur les macrophages dérivés des monocytes. Ce test consiste à incuber
pendant 4 heures un échantillon de la suspension cellulaire dont on veut tester la
viabilité, en présence de MTT. Le MTT, produit de couleur jaune, est métabolisé par
les déshydrogénases mitochondriales des cellules vivantes en formazan qui est insoluble
et de couleur violette. Ainsi, la différence d'absorbance entre le MTT et le formazan
permet de quantifier, par spectrométrie, l'activité déshydrogénase des mitochondries
et, par conséquent, la viabilité des cellules présentes dans la suspension (SCHWARTZ
et
al.,
AIDS Res. Hum. Retroviruses, 1988, 4, 441-448).
[0120] Le test au rouge neutre est également un test que l'on emploie sur cellules adhérentes
et qui a été utilisé pour mesurer les effets des dérivés de la pipérazine conformes
à l'Invention sur les macrophages dérivés des monocytes. Ce test consiste à incuber
un échantillon de la suspension cellulaire dont on veut tester la viabilité, avec
du rouge neutre, lequel, contrairement au bleu Trypan, diffuse dans les cellules vivantes
mais pas dans les cellules mortes, puis à éliminer l'excès de rouge neutre par lavage
des cellules, puis à lyser ces dernières (par exemple au moyen d'acide acétique glacial
à -20°C) et à mesurer la densité optique, par spectrophotométrie, du lysat résultant
(MONTEFIORI et
al., J. Clin. Microbiol., 1988, 26, 231-235).
[0121] Dans tous les cas, la viabilité des cellules mononuclées du sang périphérique et
des macrophages dérivés des monocytes a été mesurée préalablement à leur mise en culture,
puis lors de chaque renouvellement des milieux de culture.
[0122] Comme illustré à titre d'exemple par la Figure 3 qui représente, sous la forme d'un
histogramme, la viabilité de cultures de macrophages dérivés des monocytes traités
par la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine
à la dose de 100 µM comparée à celle de cultures de macrophages dérivés de monocytes
"témoins" telles que mesurées par le test au rouge neutre, toutes les mesures de viabilité
qui ont été réalisées ont permis de mettre en évidence une absence de cytotoxicité
des dérivés de la pipérazine conformes à l'Invention puisque, tout au long des cultures,
on n'observe pas de différence significative dans le nombre de cellules vivantes entre
les cultures de cellules traitées par ces dérivés et les cultures de cellules non
traitées.
1. Utilisation d'un dérivé de la pipérazine répondant à la formule générale (I) :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0014)
dans laquelle :
_ A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C=O, C=S ou CR7R8 dans lequel R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes méthyle, cyano,
cyanométhyle, CO2CH3 et (C=O)CH3, tandis que R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle ;
_ R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe
hydroxyle ou un groupe alkoxy en C1 à C5 linéaire ou ramifié ;
_ X représente :
• soit un groupe choisi parmi les groupes C=O, O(C=O), O(C=S), O(SO2), NH(C=O), NH(C=S), NH(SO2), S(C=O) et S(C=S), auquel cas Y représente soit un groupe NR9R10 ou CR9R10R11 dans lequel R9, R10 et R11 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupe
alkyle en C1 à C5, alcényle en C2 à C5 ou alcynyle en C2 à C5 linéaire ou ramifié, soit un hétérocycle azoté comprenant de 5 à 10 atomes et éventuellement
un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre;
• soit un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe choisi parmi les groupes O(C=O)O,
NH(C=O)O et S(C=O)O, auquel cas Y représente un groupe CR9R10R11 dans lequel R9, R10 et R11 ont la même signification que précédemment ;
ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament
pour inhiber la réplication du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R1, R2 et R3 sont portés de préférence par les atomes de carbone situés en position 3', 4' et
5' du noyau phényle lié au groupe A, tandis que R4, R5 et R6 sont portés de préférence par les atomes de carbone situés en position 3', 4' et
5' du noyau phényle lié au groupe B.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2,
caractérisée en ce que le dérivé de la pipérazine répond à la formule particulière (I-a) :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0015)
dans laquelle A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C=O
ou C=S, tandis que R
1, R
2, R
3, R
4, R
5, R
6, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1.
4. Utilisation selon la revendication 3,
caractérisée en ce que, dans la formule particulière (I-a), R
1, R
2, R
4 et R
5 représentent un groupe méthoxy, R
3 et R
6 représentent tous deux un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, X représente :
• soit un groupe O(C=O) ou NH(C=O), auquel cas Y représente un groupe NR9R10 ou CR9R10R11 dans lequel R9, R10 et R11 sont tels que définis dans la revendication 1, ou bien un hétérocycle azoté comprenant
de 5 à 10 atomes et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi
l'azote, l'oxygène et le soufre ;
• soit un groupe NH(C=O)O, auquel cas Y représente un groupe CR9R10R11 dans lequel R9, R10 et R11 sont également tels que définis dans la revendication 1.
5. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2,
caractérisée en ce que le dérivé de la pipérazine répond à la formule particulière (I-b) :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0016)
dans laquelle R
8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, tandis que R
4, R
5, R
6, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que, dans la formule particulière (I-b), R4, R5 et R6 représentent un groupe méthoxy, X représente un groupe O(C=O), tandis que Y représente
un groupe NR9R10 dans lequel R9 et R10 représentent tous deux un groupe alkyle en C1 à C5, alcényle en C2 à C5 ou alcynyle en C2 à C5 linéaire ou ramifié, ou bien un hétérocycle azoté comprenant de 5 à 10 atomes et
éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène
et le soufre.
7. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2,
caractérisée en ce que le dérivé de la pipérazine répond à la formule particulière (I-c)
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0017)
dans laquelle R
8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, tandis que R
1, R
2, R
3, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1.
8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que, dans la formule particulière (I-c), R1, R2 et R3 représentent un groupe méthoxy, X représente un groupe O(C=O), tandis que Y représente
soit un groupe NR9R10 dans lequel R9 et R10 représentent tous deux un groupe alkyle en C1 à C5, alcényle en C2 à C5 ou alcynyle en C2 à C5 linéaire ou ramifié, soit un hétérocycle azoté comprenant de 5 à 10 atomes et éventuellement
un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8,
caractérisée en ce que le dérivé de la pipérazine est choisi parmi le groupe qui comprend les dérivés suivants
:
• la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
• la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-dipropylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
• la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(1'-pipéridinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
• la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(1'-pyrrolidinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
• la 1,4-di-(3',4'-diméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
• la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(isopropyloxycarbonylaminométhyl)-pipérazine,
• la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(tertiobutylcarbonylaminométhyl)-pipérazine,
• la 1-benzyl-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
• la 1-diphénylméthyl-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
et
• la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-benzyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
• la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
• la 1,4-di(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-2-(N,N- diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
et
• la 1-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le dérivé de la pipérazine est la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
11. Dérivé de la pipérazine,
caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, à condition
toutefois que, dans cette formule générale (I) :
_ dans le cas où R1, R2 et R3 sont des groupes alkoxy en C1 à C4 saturés, linéaires ou ramifiés, et sont portés par les atomes de carbone situés en
position 3', 4' et 5' du noyau phényle lié au groupe A, et où B est un groupe C=O,
Y soit différent :
• d'un groupe alkyle en C1 à C4, alcényle en C2 à C4 et alcynyle en C2 à C4 linéaire ou ramifié, lorsque X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; et
• d'un groupe alkyle en C1 à C4, alcényle en C2 à C4 et alcynyle en C2 à C4, linéaire ou ramifié, et d'une amine substituée ou non par un ou deux groupes alkyles
en C1 à C4, alcényles en C2 à C4 et alcynyles en C2 à C4 linéaires ou ramifiés, lorsque X représente un groupe C=O ou O(C=O);
_ dans le cas où R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent tous un groupe méthoxy et où R1, R2, R3 sont portés par les atomes de carbone situés en position 3', 4' et 5' du noyau phényle
lié au groupe A, tandis que R4, R5 et R6 sont portés par les atomes de carbone situés en position 3', 4' et 5' du noyau phényle
lié au groupe B, Y soit différent :
• d'un groupe alkyle en C5 ou C6 linéaire ou ramifié, d'une amine substituée par un groupe alkyle en C5 linéaire ou ramifié, et d'une amine substituée par deux groupes alkyles en C5 linéaires, lorsque A et B représentent tous deux un groupe C=O et X représente un
groupe O(C=O) ; et
• d'un groupe CH(CH2CH3)2, lorsque A et B représentent tous deux un groupe CH2 et X représente un groupe O(C=O) ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
12. Dérivé de la pipérazine selon la revendication 11, caractérisé en ce que R1, R2 et R3 sont portés de préférence par les atomes de carbone situés en position 3', 4' et
5' du noyau phényle lié au groupe A, tandis que R4, R5 et R6 sont portés de préférence par les atomes de carbone situés en position 3', 4' et
5' du noyau phényle lié au groupe B.
13. Dérivé de la pipérazine selon la revendication 11 ou la revendication 12,
caractérisé en ce qu'il répond à la formule particulière (I-a) :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0018)
dans laquelle A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C=O
ou un groupe C=S, tandis que R
1, R
2, R
3, R
4, R
5, R
6, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, à condition toutefois que
:
_ dans le cas où R1, R2 et R3 sont des groupes alkoxy en C1 à C4 saturés, linéaires ou ramifiés, Y soit différent :
• d'un groupe alkyle en C1 à C4, alcényle en C2 à C4 et alcynyle en C2 à C4 linéaire ou ramifié, lorsque X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; et
• d'un groupe alkyle en C1 à C4, alcényle en C2 à C4 et alcynyle en C2 à C4 linéaire ou ramifié, et d'une amine substituée ou non par un ou deux groupes alkyles
en C1 à C4, alcényles en C2 à C4 et alcynyles en C2 à C4 linéaires ou ramifiés, lorsque X représente un groupe C=O ou O(C=O) ;
_ dans le cas où R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent tous un groupe méthoxy, Y soit différent d'un groupe alkyle en C5 ou C6 linéaire ou ramifié, d'une amine substituée par un groupe alkyle en C5 linéaire ou ramifié, et d'une amine substituée par deux groupes alkyles en C5 linéaires, lorsque X représente un groupe O(C=O).
14. Dérivé de la pipérazine selon la revendication 13,
caractérisé en ce que, dans la formule particulière (I-a), R
1, R
2, R
4 et R
5 représentent un groupe méthoxy, R
3 et R
6 représentent tous deux un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, et X représente
:
• soit un groupe O(C=O), auquel cas Y représente un hétérocycle azoté comprenant de
5 à 10 atomes et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi
l'azote, l'oxygène et le soufre, ou encore, lorsque R3 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe NR9R10 dans lequel R9 et R10 représentent tous deux un groupe alkyle en C1 à C5, alcényle en C2 à C5 ou alcynyle en C2 à C5 linéaire ou ramifié ;
• soit un groupe NH(C=O), auquel cas Y représente soit un groupe NR9R10 ou CR9R10R11 dans lequel R9, R10 et R11 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupe
alkyle en C1 à C5, alcényle en C2 à C5 ou alcynyle en C2 à C5 linéaire ou ramifié, soit un hétérocycle azoté comprenant de 5 à 10 atomes et éventuellement
un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre
;
• soit un groupe NH(C=O)O, auquel cas Y représente un groupe CR9R10R11 dans lequel R9, R10 et R11 sont tels que définis dans la revendication 1.
15. Dérivé de la pipérazine selon la revendication 11 ou la revendication 12,
caractérisé en ce qu'il répond à la formule particulière (I-b) :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0019)
dans laquelle R
8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, tandis que R
4, R
5, R
6, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1.
16. Dérivé de la pipérazine selon la revendication 14, caractérisé en ce que, dans la formule particulière (I-b), R4, R5 et R6 représentent un groupe méthoxy, X représente un groupe O(C=O), tandis que Y représente
un groupe NR9R10 dans lequel R9 et R10 représentent tous deux un groupe alkyle en C1 à C5, alcényle en C2 à C5 ou alcynyle en C2 à C5 linéaire ou ramifié, ou bien un hétérocycle azoté comprenant de 5 à 10 atomes et
éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène
et le soufre.
17. Dérivé de la pipérazine selon la revendication 11 ou la revendication 12,
caractérisé en ce qu'il répond à la formule particulière (I-c) :
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0020)
dans laquelle R
8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, tandis que R
1, R
2, R
3, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1.
18. Dérivé de la pipérazine selon la revendication 17, caractérisé en ce que, dans la formule particulière (I-c), R1, R2 et R3 représentent un groupe méthoxy, X représente un groupe O(C=O), tandis que Y représente
un groupe NR9R10 dans lequel R9 et R10 représentent chacun un groupe alkyle en C1 à C5, alcényle en C2 à C5 ou alcynyle en C2 à C5 linéaire ou ramifié, ou bien un hétérocycle azoté comprenant de 5 à 10 atomes et
éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène
et le soufre.
19. Dérivé de la pipérazine selon l'une quelconque des revendications 11 à 18,
caractérisé en ce qu'il est l'un des composés suivants :
• la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(1'-pipéridinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
• la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(1'-pyrrolidinocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
• la 1,4-di-(3',4'-diméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
• la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(isopropyloxycarbonylaminométhyl)-pipérazine,
• la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-benzyl-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
• la 1-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-4-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
et
• la 1,4-di-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine.
20. Dérivé de la pipérazine, caractérisé en ce qu'il est la 1-(3',4',5'-triméthoxythiobenzoyl)-4-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)-2-(N,N-diéthylaminocarbonyloxyméthyl)-pipérazine,
et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
21. Dérivé de la pipérazine selon l'une quelconque des revendications 11 à 20 et ses sels
pharmaceutiquement acceptables pour l'utilisation comme médicament.
22. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que principe actif, au moins un dérivé de la pipérazine selon
l'une quelconque des revendications 11 à 20 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables.
1. Use of a piperazine derivative corresponding to the general formula (I):
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0021)
in which:
- A and B represent, independently of each other, a C=O, C=S or CR7R8 group in which R7 represents a hydrogen atom or a group chosen from methyl, cyano, cyanomethyl, CO2CH3 and (C=O)CH3 groups, while R8 represents a hydrogen atom or a phenyl group;
- R1, R2, R3, R4, R5 and R6 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a hydroxyl group or a linear
or branched C1-C5 alkoxy group;
- X represents:
• either a group chosen from C=O, O(C=O), O(C=S), O(SO2), NH(C=O), NH(C=S), NH(SO2), S(C=O) and S(C=S) groups, in which case Y represents either a group NR9R10 or CR9R10R11 in which R9, R10 and R11 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a linear or branched C1 to C5 alkyl, C2 to C5 alkenyl or C2 to C5 alkynyl group, or a nitrogen heterocycle comprising from 5 to 10 atoms and optionally
one or more hetero atoms chosen from nitrogen, oxygen and sulphur;
• or an oxygen or sulphur atom or a group chosen from O(C=O)O, NH(C=O)O and S(C=O)O
groups, in which case Y represents a group CR9R10R11 in which R9, R10 and R11 have the same meaning as above;
or one of the pharmaceutically acceptable salts thereof, for the preparation of a
medicinal product for inhibiting the replication of human immunodeficiency virus (HIV).
2. Use according to Claim 1, characterized in that R1, R2 and R3 are preferably borne by the carbon atoms in positions 3', 4' and 5' of the phenyl
nucleus linked to the group A, while R4, R5 and R6 are preferably borne by the carbon atoms in positions 3', 4' and 5' of the phenyl
nucleus linked to the group B.
3. Use according to Claim I or Claim 2,
characterized in that the piperazine derivative corresponds to the specific formula (I-a):
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0022)
in which A and B represent, independently of each other, a C=O or C=S group, while
R
1, R
2, R
3, R
4, R
3, R
6, X and Y are as defined in Claim 1.
4. Use according to Claim 3,
characterized in that, in the specific formula (I-a), R
1, R
2, R
4 and R
5 represent a mathoxy group, R
3 and R
6 both represent a hydrogen atom or a methoxy group, X represents:
• either an O(C=O) or NH(C=O) group, in which case Y represents a group NR9R10 or CR9R10R11 in which R9, R10 and R11 are as defined in Claim 1, or alternatively a nitrogen heterocycle containing from
5 to 10 atoms and optionally one or more other hetero atoms chosen from nitrogen,
oxygen and sulphur;
• or an NH(C=O)O group, in which case Y represents a group CR9R10R11 in which R9, R10 and R11 are also as defined in Claim 1.
5. Use according to Claim I or Claim 2,
characterized in that the piperazine derivative corresponds to the specific formula (I-b):
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0023)
in which R
8 represents a hydrogen atom or a phenyl group, while R
4, R
5, R
6, X and Y are as defined in Claim 1.
6. Use according to Claim 5, characterized in that, in the specific formula (I-b), R4, R5 and R6 represent a methoxy group, X represents an O(C=O) group, while Y represents a group
NR9R10 in which R9 and R10 both represent a linear or branched C1 to C5 alkyl, C2 to C5 alkenyl or C2 to C5 alkynyl group, or alternatively a nitrogen heterocycle containing from 5 to 10 atoms
and optionally one or more other hetero atoms chosen from nitrogen, oxygen and sulphur.
7. Use according to Claim 1 or Claim 2,
characterized in that the piperazine derivative corresponds to the specific formula (I-c):
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0024)
in which R
8 represents a hydrogen atom or a phenyl group, while R
1, R
2, R
3, X and Y are as defined in Claim 1.
8. Use according to Claim 7, characterized in that, in the specific formula (I-c), R1, R2 and R3 represent a methoxy group, X represents an O(C=O) group, while Y represents a group
NR9R10 in which R9 and R10 both represent a linear or branched C1 to C5 alkyl, C2 to C5 alkenyl or C2 to C5 alkynyl group, or a nitrogen heterocycle containing from 5 to 10 atoms and optionally
one or more other hetero atoms chosen from nitrogen, oxygen and sulphur.
9. Use according to any one of Claims 1 to 8,
characterized in that the piperazine derivative is chosen from the group which comprises the following
derivatives:
• 1,4-bis(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(N,N-diethylaminocarbonyloxymethyl)-piperazine,
• 1,4-bis(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(N,N-dipropylaminocarbonyloxymethyl)-piperazine,
• 1,4-bis(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(1'-piperidinocarbonyloxymethyl)piperazine,
• 1,4-bis(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(1'-pyrrolidinocarbonyloxymethyl)-piperazine,
• 1,4-bis(3',4'-dimethoxybenzoyl)-2-(N,N-diethylaminocarbonyloxymethyl)-piperazine,
• 1,4-bis(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(isopropyloxycarbonylaminomethyl)-piperazine,
• 1,4-bis(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(tert-butylcarbonylaminomethyl)piperazine,
• 1-benzyl-4-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(N,N-diethylaminocarbonyloxymethyl)-piperazine,
• 1-diphenylmethyl-4-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(N,N-diethylaminocarbonyloxymethyl)piperazine,
• 1-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-4-benzyl-2-(N,N-diethylaminocarbonyloxymethyl)piperazine,
• 1-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-4-(3',4',5'-trimethoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diethylaminocarbonyloxymethyl)piperazine,
• 1,4-bis(3',4',5'-trimethoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diethylaminocarbonyloxymethyl)piperazine
and
• 1-(3',4',5'-trimethoxythiobenzoyl)-4-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(N,N-diethylaminocarbonyloxymethyl)piperazine.
10. Use according to any one of Claims 1 to 9, characterized in that the piperazine derivative is 1,4-bis(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(N,N-diethylaminocarbonyloxymethyl)piperazine.
11. Piperazine derivative,
characterized in that it corresponds to the general formula (I) as defined in Claim 1, on condition, however,
that, in this general formula (I):
- when R1, R2 and R3 are saturated, linear or branched C1 to C4 alkoxy groups, and are borne by the carbon atoms located in positions 3', 4' and
5' of the phenyl nucleus linked to the group A, and when B is a C=O group, Y is other
than:
• a linear or branched C1 to C4 alkyl, C2 to C4 alkenyl or C2 to C4 alkynyl group, when X represents an oxygen or sulphur atom; and
• a linear or branched C1 to C4 alkyl, C2 to C4 alkenyl or C2 to C4 alkynyl group, or an amine which is unsubstituted or substituted with one or two
linear or branched C1 to C4 alkyl, C2 to C4 alkenyl or C2 to C4 alkynyl groups, when X represents a C=O or O(C=O) group;
- when R1, R2, R3, R4, R5 and R6 all represent a methoxy group and when R1, R2 and R3 are bome by the carbon atoms located in positions 3', 4' and 5' of the phenyl nucleus
linked to the group A, while R4, R5 and R6 are borne by the carbon atoms located in positions 3', 4' and 5' of the phenyl nucleus
linked to the group B, Y is other than:
• a linear or branched C5 or C6 alkyl group, an amine substituted with a linear or branched C5 alkyl group, or an amine substituted with two linear C5 alkyl groups, when A and B both represent a C=O group and X represents an O(C=O)
group; and
• a group CH(CH2CH3)2, when A and B both represent a CH2 group and X represents an O(C=O) group;
and also the pharmaceutically acceptable salts thereof.
12. Piperazine derivative according to Claim 11, characterized in that R1, R2 and R3 are preferably borne by the carbon atoms located in positions 3', 4' and 5' of the
phenyl nucleus linked to the group A, while R4, R5 and R6 are preferably borne by the carbon atoms located in positions 3', 4' and 5' of the
phenyl nucleus linked to the group B.
13. Piperazine derivative according to Claim 11 or Claim 12,
characterized in that it corresponds to the specific formula (I-a):
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0025)
in which A and B represent, independently of each other, a C=O group or a C=S group,
while R
1, R
2, R
3, R
4, R
5, R
6, X and Y are as defined in Claim 1, with the condition, however, that:
- when R1, R2 and R3 are saturated, linear or branched C1 to C4 alkoxy groups, Y is other than:
• a linear or branched C1 to C4 alkyl, C2 to C4 alkenyl or C2 to C4 alkynyl group, when X represents an oxygen or sulphur atom; and
• a linear or branched C1 to C4 alkyl, C2 to C4 alkenyl or C2 to C4 alkynyl group, or an amine which is unsubstituted or substituted with one or two
linear or branched C1 to C4 alkyl, C2 to C4 alkenyl or C2 to C4 alkynyl groups, when X represents a C=O or O(C=O) group;
- when R1, R2, R3, R4, R5 and R6 all represent a methoxy group, Y is other than a linear or branched C5 or C6 alkyl group, an amine substituted with a linear or branched C5 alkyl group, or an amine substituted with two linear C5 alkyl groups, when X represents an O(C=O) group.
14. Piperazine derivative according to Claim 13,
characterized in that, in the specific formula (1-a), R
1, R
2, R
4 and R
5 represent a methoxy group, R
3 and R
6 both represent a hydrogen atom or a methoxy group, and X represents:
• either an O(C=O) group, in which case Y represents a nitrogen heterocycle containing
from 5 to 10 atoms and optionally one or more other hetero atoms chosen from nitrogen,
oxygen and sulphur, or alternatively, when R3 and R6 represent a hydrogen atom, a group NR9R10 in which R9 and R10 both represent a linear or branched C1 to C5 alkyl, C2 to C5 alkenyl or C2 to C5 alkynyl group;
• or an NH(C=O) group, in which case Y represents either a group NR9R10 or CR9R10R11 in which R9, R10 and R11 represent, independently of each other, a hydrogen atom or a linear or branched C1 to C5 alkyl, C2 to C5 alkenyl or C2 to C5 alkynyl group, or a nitrogen heterocycle containing from 5 to 10 atoms and optionally
one or more other hetero atoms chosen from nitrogen, oxygen and sulphur;
• or an NH(C=O)O group, in which case Y represents a group CR9R10R11 in which R9, R10 and R11 are as defined in Claim 1.
15. Piperazine derivative according to Claim 11 or Claim 12,
characterized in that it corresponds to the specific formula (I-b):
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0026)
in which R
8 represents a hydrogen atom or a phenyl group, while R
4, R
5, R
6, X and Y are as defined in Claim 1.
16. Piperazine derivative according to Claim 14, characterized in that, in the specific formula (I-b), R4, R5 and R6 represent a methoxy group, X represents an O(C=O) group, while Y represents a group
NR9R10 in which R9 and R10 both represent a linear or branched C1 to C5 alkyl, C2 to C5 alkenyl or C2 to C5 alkynyl group, or alternatively a nitrogen heterocycle containing from 5 to 10 atoms
and optionally one or more other hetero atoms chosen from nitrogen, oxygen and sulphur.
17. Piperazine derivative according to Claim 11 or Claim 12,
characterized in that it corresponds to the specific formula (I-c):
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0027)
in which R
8 represents a hydrogen atom or a phenyl group, while R
1, R
2, R
3, X and Y are as defined in Claim 1.
18. Piperazine derivative according to Claim 17, characterized in that, in the specific formula (I-c), R1, R2 and R3 represent a methoxy group, X represents an O(C=O) group, while Y represents a group
NR9R10 in which R9 and R10 each represent a linear or branched C1 to C5 alkyl, C2 to C5 alkenyl or C2 to C5 alkynyl group, or alternatively a nitrogen heterocycle containing from 5 to 10 atoms
and optionally one or more other hetero atoms chosen from nitrogen, oxygen and sulphur.
19. Piperazine derivative according to any one of Claims 11 to 18,
characterized in that it is one of the following compounds:
• 1,4-bis(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(1'-piperidinocarbonyloxymethyl)piperazine,
• 1,4-bis(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(1'-pyrrolidinocarbonyloxymethyl)piperazine,
• 1,4-bis(3',4'-dimethoxybenzoyl)-2-(N,N-diethylaminocarbonyloxymethyl)-piperazine,
• 1,4-bis(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(isopropyloxycarbonylaminomethyl)-piperazine,
• 1-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-4-benzyl-2-(N,N-diethylaminocarbonyloxymethyl)-piperazine,
• 1-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-4-(3',4',5'-trimethoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diethylaminocarbonyloxymethyl)piperazine,
and
• 1,4-bis(3',4',5'-trimethoxythiobenzoyl)-2-(N,N-diethylaminocarbonyloxymethyl)-piperazine.
20. Piperazine derivative, characterized in that it is 1-(3',4',5'-trimethoxythiobenzoyl)-4-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(N,N-diethylaminocarbonyloxymethyl)piperazine,
and the pharmaceutically acceptable salts thereof.
21. Piperazine derivative according to any one of Claims 11 to 20, and the pharmaceutically
acceptable salts thereof, for use as a medicinal product.
22. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises as active principle at least one piperazine derivative according to
any one of Claims 11 to 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1. Verwendung eines Derivats von Piperazin, das der allgemeinen Formel (I) entspricht:
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0028)
worin:
- A und B unabhängig voneinander eine Gruppe C=O, C=S oder CR7R8 darstellen, bei der R7 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe darstellt, die aus den Gruppen Methyl, Cyano,
Cyanomethyl, CO2CH3 und (C=O)CH3 ausgewählt ist, während R8 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt;
- R1, R2, R3, R4, R5, und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxylgruppe
mit linearem oder verzweigtem C1 bis C5 darstellen;
- X folgendes darstellt:
• entweder eine Gruppe, die aus den Gruppen C=O, O(C=O), O(C=S), O(SO2), NH(C=O), NH(C=S), NH(SO2), S(C=O) und S(C=S) ausgewählt ist, wobei Y entweder eine Gruppe NR9R10 oder CR9R10R11 darstellt, bei der R9, R10 und R11 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe Alkyl mit linearem oder
verzweigtem C1 bis C5, Alkenyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C5 oder Alkinyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C5 darstellen, oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung, die 5 bis 10
Atome und gegebenenfalls ein oder mehrere andere Heteroatom/e umfasst, das/die aus
Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist/sind;
• entweder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe, die aus den Gruppen
O(C=O)O, NH(C=O)O und S(C=O)O ausgewählt ist, wobei Y eine Gruppe CR9R10R11 darstellt, bei der R9, R10 und R11 dieselbe Bedeutung wie oben haben;
oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung eines Medikaments,
um die Vermehrung des menschlichen Immunschwächevirus (HIV) zu hemmen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 und R3 vorzugsweise von den an den Positionen 3', 4' und 5' angeordneten Kohlenstoffatomen
des an die Gruppe A gebundenen Phenylkerns getragen werden, während R4, R5 und R6 vorzugsweise von den an den Positionen 3', 4' und 5' angeordneten Kohlenstoffatomen
des an die Gruppe B gebundenen Phenylkerns getragen werden.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat von Piperazin der speziellen Formel (I-a) entspricht:
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0029)
worin A und B unabhängig voneinander eine Gruppe C=O oder C=S darstellen, während
R
1, R
2, R
3, R
4, R
5, R
6, X und Y so wie in Anspruch 1 definiert sind.
4. Verwendung nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet, dass in der speziellen Formel (I-a), R
1, R
2, R
4, und R
5 eine Methoxygruppe darstellen, R
3 und R
6 beide ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellen, und X folgendes darstellt:
• entweder eine Gruppe O(C=O) oder NH(C=O), wobei Y eine Gruppe NR9 R10 oder CR9R10R11 darstellt, worin R9, R10 und R11 so wie in Anspruch 1 definiert sind, oder aber eine stickstoffhaltige heterocyclische
Verbindung, die 5 bis 10 Atome und gegebenenfalls ein oder mehrere andere Heteroatom/e
umfasst, das/die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist/sind;
• oder eine Gruppe NH(C=O)O, wobei Y eine Gruppe CR9R10R11, darstellt, bei der R9,R10 und R11 auch so wie in Anspruch 1 definiert sind.
5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat von Piperazin der speziellen Formel (I-b) entspricht:
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0030)
worin R
8 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt, während R
4, R
5, R
6, X und Y so wie in Anspruch 1 definiert sind.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der speziellen Formel (I-b), R4, R5 und R6 eine Methoxygruppe darstellen, X eine Gruppe O(C=O) darstellt, während Y eine Gruppe
NR9R10 darstellt, worin R9 und R10 beide eine Gruppe Alkyl mit linearem oder verzweigtem C1 bis C5, Alkenyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C5 oder Alkinyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C5 darstellen, oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung, die 5 bis 10
Atome und gegebenenfalls ein oder mehrere andere Heteroatom/e urifasst, das/die aus
Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist/sind.
7. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat von Piperazin der speziellen Formel (I-c) entspricht:
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0031)
worin R
8 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt, während R
1, R
2, R
3, X und Y so wie in Anspruch 1 definiert sind.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass in der speziellen Formel (I-c), R1, R2 und R3 eine Methoxygruppe darstellen, X eine Gruppe O(C=O) darstellt, während Y entweder
eine Gruppe NR9R10 darstellt, bei der R9 und R10 beide eine Gruppe Alkyl mit linearem oder verzweigtem C1 bis C5, Alkenyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C5 oder Alkinyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C5 darstellen, oder eine stickstoffhaltige heterocychsche Verbindung, die 5 bis 10 Atome
und gegebenenfalls ein oder mehrere andere Heteroatom/e umfasst, das/die aus Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist/sind.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat von Piperazin aus der Gruppe ausgewählt ist, die die folgenden Derivate
umfasst:
• 1,4-di-(3',4',5'-Trimethoxyberuoyl)-2-(N,N-Diethylaminocarbonyloxymethyl)-Piperazin
• 1,4-di-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(N,N-Dipropylaminocarbonyloxymethyl)-Piperazin
• 1,4-di-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(1'-Piperidincarbonyloxymethyl)-Piperazin
• 1,4-di-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(1'-Pyrrolidoncarbonyloxymethyl)-Piperazin
• 1,4-di-(3',4',5'-Dimethoxybenzoyl)-2-(N,N-Diethylaminocarbonyloxymethyl)-Piperazin
• 1,4-di-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(Isopropyloxycarbonylaminomethyl)-Piperazin
• 1,4-di-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(Tertiobutylcarbonylaminomethyl)-Piperazin
• 1-Benzyl-4-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(N,N-Diethylaminocarbonyloxymethyl)-Piperazin
• 1-Diphenylmethyl-4-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(N,N-Diethylaminocarbouyloxymethyl)-Piperazin,
und
• 1-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-4-Benzyl-2-(N,N-Diethylaminocarbonyloxymethyl)-Piperazin
• 1-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-4-(3',4',5'-Trimethoxythiobenzoyl)-2-(N,N-Diethylaminocarbonyloxymethyl)-Piperazin
• 1,4-di(3',4',5'-Trimethoxythiobenzoyl)-2-(N,N-Diethylaminocarbonyloxymethyl)-Piperazin,
und
• 1-(3',4',5'-Trimethoxythiobenzoyl)-4-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(N,N-Diethylaminocarbonyloxymethyl)-Piperazin.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat von Piperazin das 1,4-di-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-(N,N-Diethylaminocarbonyloxymethyl)-Piperazin
ist.
11. Derivat von Piperazin,
dadurch gekennzeichnet, dass es der allgemeinen Formel (I) so wie sie in Anspruch 1 definiert ist, entspricht,
jedoch unter der Bedingung, dass in dieser allgemeinen Formel (i):
- wenn R1, R2 und R3 Alkoxygruppem mit gesättigtem, linearem oder verzweigtem C1 bis C4 sind, und von an den Positionen 3', 4' und 5' angeordneten Kohlenstoffatomen des
an die Gruppe A gebundenen Phenylkerns getragen werden, und worin B eine Gruppe C=O
ist, sich Y unterscheiden soll:
• von einer Gruppe Alkyl mit linearem oder verzweigtem C1 bis C4, Alkenyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C4 und Alkinyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C4, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt; und
• von einer Gruppe Alkyl mit linearem oder verzweigtem C1 bis C4, Alkenyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C4 und Alkinyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C4, und von einem Amin, das entweder oder auch nicht durch eine oder zwei Gruppen von
Alkylen mit linearem oder verzweigtem C1 bis C4, Alkenylen mit linearem oder verzweigtem C2 bis C4 und Alkinylen mit linearem oder verzweigtem C2 bis C4 substituiert ist, wenn X eine Gruppe C=O oder O(C=O) darstellt;
- wenn R1, R2, R3, R4, R5 und R6 alle eine Methoxygruppe darstellen, und wenn R1, R2, R3 von den an den Positionen 3', 4' und 5' angeordneten Kohlenstoffatomen des an die
Gruppe A gebundenen Phenylkerns getragen werden, während R4, R5 und R6 von den an den Positionen 3', 4' und 5' angeordneten Kohlenstoffatomen des an die
Gruppe B gebundenen Phenylkerns getragen werden, sich Y unterscheiden soll:
• von einer Alkylgruppe mit linearem oder verzweigtem C5 oder C6, von einem durch eine Alkylgruppe mit linearem oder verzweigtem C5 sunstituierten Amin, und von einem durch zwei Alkylgruppen mit linearem C5 substituierten Amin, wenn A und B beide eine Gruppe C=O darstellen, und X eine Gruppe
O(C=O) darstellt; und
• von einer Gruppe CH(CH2CH3)2, wenn A und B beide eine Gruppe CH2 darstellen, und X eine Gruppe O(C=O) darstellt;
sowie seine pharmazeutisch zulässigen Salze.
12. Derivat von Piperazin nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2, R3 vorzugsweise von den an den Positionen 3', 4' und 5' angeordneten Kohlenstoffatomen
des an die Gruppe A gebundenen Phenylkerns getragen werden, während R4, R5 und R6 von den an den Positionen 3', 4' und 5' angeordneten Kohlenstoffatomen des an die
Gruppe B gebundenen Phenylkems getragen werden.
13. Derivat von Piperazin nach Anspruch 11 oder 12,
dadurch gekennzeichnet, dass es der speziellen Formel (I-a) entspricht:
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0032)
worin A und B unabhängig voneinander eine Gruppe C=O oder C=S darstellen, während
R
1, R
2, R
3, R
4, R
5, R
6, X und Y so wie in Anspruch 1 definiert sind, jedoch unter der Bedingung, dass:
- wenn R1, R2 und R3 Alkoxygruppem mit gesättigtem, linearem oder verzweigtem C1 bis C4 sind, sich Y unterscheiden soll:
• von einer Gruppe Alkyl mit linearem oder verzweigtem C1 bis C4, Alkenyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C4 und Alkinyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C4, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt; und
• von einer Gruppe Alkyl mit linearem oder verzweigtem C1 bis C4, Alkenyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C4 und Alkinyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C4, und einem Amin, das entweder oder auch nicht durch eine oder zwei Gruppen von Alkylen
mit linearem oder verzweigtem C1 bis C4, Alkenylen mit linearem oder verzweigtem C2 bis C4 und Alkinylen mit linearem oder verzweigtem C2 bis C4 substituiert ist, wenn X eine Gruppe C=O oder O(C=O) darstellt;
- wenn R1, R2, R3, R4, R5 und R6 alle eine Methoxygruppe darstellen, sich Y unterscheiden soll von einer Alkylgruppe
mit linearem oder verzweigtem C5 oder C6, und von einem Amin, das durch eine Gruppe von Alkyl mit linearem oder verzweigtem
C5 substituiert ist, oder von einem Amin, das durch zwei Alkylgruppen mit linearem C5 substituiert ist, wenn X eine Gruppe O(C=O) darstellt.
14. Derivat von Piperazin nach Anspruch 13,
dadurch gekennzeichnet, dass in der speziellen Formel (I-a), R
1, R
2, R
4, und R
5 eine Methoxygruppe darstellen, R
3 und R
6 beide ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellen, und X folgendes darstellt:
• entweder eine Gruppe O(C=O), wobei Y eine sdelcstofthaltige heterocyclische Verbindung
darstellt, die 5 bis 10 Atome und gegebenenfalls ein oder mehrere andere Heteroatom/c
umfasst, das/die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist/sind oder
aber, wenn R3 und R6 ein Wasserstoffatom darstellen, eine Gruppe NR9R10, wobei R9 und R10 beide eine Gruppe Alkyl mit linearem oder verzweigtem C1 bis C5, Alkenyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C5 oder Alkinyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C5 darstellen;
• oder eine Gruppe NH(C=O), wobei Y eine Gruppe NR9R10 oder CR9R10R11 darstellt, bei der R9, R10 und R11 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe Alkyl mit linearem oder
verzweigtem C1 bis C5, Alkenyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C5 oder Alkinyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C5 darstellen, oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung, die 5 bis 10
Atome und gegebenenfalls ein oder mehrere andere Heteroatom/e umfasst, das/die aus
Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist/sind;
• oder eine Gruppe NH(C=O)O, wobei Y eine Gruppe CR9R10R11 darstellt, bei der R9, R10 und R11 so wie in Anspruch 1 definiert sind.
15. Derivat von Piperazin nach Anspruch 11 oder 12,
dadurch gekennzeichnet, dass es der speziellen Formel (I-b) entspricht:
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0033)
worin R
8 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt, wahrend R
4, R
5, R
6, X und Y so wie in Anspruch 1 definiert sind.
16. Derivat von Piperazin nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass in der speziellen Formel (I-b), R4, R5 und R6 eine Methoxygruppe darstellon, X eine Gruppe O(C=O) darstellt, während Y eine Gruppe
NR9R10 darstellt, bei der R9 und R10 beide eine Gruppe Alkyl mit linearem oder verzweigtem C1 bis C5, Alkenyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C5 oder Alkinyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C5 darstellen, oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung, die 5 bis 10
Atome und gegebenenfalls ein oder mehrere andere Heteroatom/e umfasst, die aus Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist/sind.
17. Derivat von Piperazin nach Anspruch 11 oder 12,
dadurch gekennzeichnet, dass es der speziellen Formel (I-c) entspricht:
![](https://data.epo.org/publication-server/image?imagePath=2002/38/DOC/EPNWB1/EP99929400NWB1/imgb0034)
worin R
8 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt, während R
1, R
2, R
3, X und Y so wie in Anspruch 1 definiert sind.
18. Derivat von Piperazin nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass in der speziellen Formel (I-c), R1, R2 und R3 eine Methoxygruppe darstellen, X eine Gruppe O(C=O) darstellt, während Y eine Gruppe
NR9R10 darstellt, bei der R9 und R10 beide eine Gruppe Alkyl mit linearem oder verzweigtem C1 bis C5, Alkenyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C5 oder Alkinyl mit linearem oder verzweigtem C2 bis C5 darstellen, oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung, die 5 bis 10
Atome und gegebenenfalls ein oder mehrere andere Heteroatom/e umfasst, das/die aus
Stickstoff. Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist/sind.
19. Derivat von Piperazin nach einem der Ansprüche 11 bis 18,
dadurch gekennzeichnet, dass es einer der folgenden Bestandteile ist:
• 1,4-di-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(1'-Piperidincarbonyloxymethyl)-Piperazin
• 1,4-di-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(1'-Pyrrolidoncarbonyloxymethyl)-Piperazin
• 1,4-di-(3',4' -Dimethoxybenzoyl)-2-(N,N-Diethylaminocarbonyloxymethyl)-Piperazin
• 1,4-di-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(Isopropyloxycarbonylaminomethyl)-Piperazin
• 1-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-4-Benzyl-2-(N,N-Diethylaminocarbonyloxymethyl)-Piperazin
• 1-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-4-(3',4',5'-Trimethoxythiobenzoyl)-2-(N,N-Diethylaminocarbonyloxymethyl)-Piperazin,
und
• 1,4-di(3',4',5'-Trimethoxythiobenzoyl)-2-(N,N-Diethylaminocarbonyloxymethyl)-Piperazin.
20. Derivat von Piperazin, dadurch gekennzeichnet, dass es 1-(3',4',5'-Trimethoxythiobenzoyl)-4-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(N,N-Diethylaminocarbonyloxymethyl)-Piperazin
und seine pharmazeutisch zulässigen Salze sind.
21. Derivat von Piperazin nach einem der Ansprüche 11 bis 20 und seine pharmazeutisch
zulässigen Salze zur Verwendung als Medikament.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens ein Derivat von Piperazin nach einem der Ansprüche 11
bis 20 oder eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze aufweist.