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(11) | EP 2 943 181 B1 |
(12) | EUROPEAN PATENT SPECIFICATION |
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(54) |
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES |
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Note: Within nine months from the publication of the mention of the grant of the European patent, any person may give notice to the European Patent Office of opposition to the European patent granted. Notice of opposition shall be filed in a written reasoned statement. It shall not be deemed to have been filed until the opposition fee has been paid. (Art. 99(1) European Patent Convention). |
TECHNICAL FIELD
BACKGROUND OF THE INVENTION
SUMMARY OF THE INVENTION
BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS
Figure 1 shows the results of laser diffraction particle-size measurements carried out on a suspension according to the present invention.
Figure 2 shows the particle-size distribution obtained from laser-diffraction analysis of the suspension of Example C.
Figure 3 shows images obtained from transmission electron microscopy (TEM) analysis of the suspension of Example C.
Figure 4 shows the particle-size distribution obtained from laser-diffraction analysis of the suspension of Example D.
Figure 5 shows images obtained from transmission electron microscopy (TEM) analysis of the suspension of Example D.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Active ingredient
R1 is selected from H, alkyl, -COalkyl, -COaryl, -COheteroaryl, -CO2alkyl, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2alkyl and -SO2aryl;
R2 is selected from H and alkyl;
R3 is selected from H, alkyl, -(CH2)daryl, -(CH2)eheteroaryl, -(CH2)fCycloalkyl, -(CH2)gheterocycloalkyl, -CH(cycloalkyl)2 and -CH(heterocycloalkyl)2;
R4 and R6 are independently selected from H and alkyl;
R5 is selected from H, alkyl, alkoxy and OH;
or R4 and R5, together with the atoms to which they are attached, may join to form a 5- or 6-memebered azacycloalkyl structure;
R7 and R8 are independently selected from H, alkyl, alkoxy, CN and halo;
R9 is aryl or heteroaryl;
R10 is H or alkyl;
a, b, c, d, e, f and g are independently 1, 2 or 3;
*1 and *2 denote chiral centres;
alkyl is a linear saturated hydrocarbon having up to 10 carbon atoms (C1-C10) or a branched saturated hydrocarbon of between 3 and 10 carbon atoms (C3-C10); alkyl may optionally be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from (C3-C10)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxy, OH, CN, CF3, COOR11, fluoro and NR11R12;
cycloalkyl is a mono- or bi-cyclic saturated hydrocarbon of between 3 and 10 carbon atoms; cycloalkyl may optionally be fused to an aryl group;
heterocycloalkyl is a C-linked or N-linked 3 to 10 membered saturated, mono- or bi-cyclic ring, wherein said heterocycloalkyl ring contains, where possible, 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, NR11 and O;
alkoxy is a linear O-linked hydrocarbon of between 1 and 6 carbon atoms (C1-C6) or a branched O-linked hydrocarbon of between 3 and 6 carbon atoms (C3-C6); alkoxy may optionally be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from (C3-C10)cycloalkyl, OH, CN, CF3, COOR11, fluoro and NR11R12;
aryl is phenyl, biphenyl or naphthyl; aryl may be optionally substituted with up to 5 substituents independently selected from alkyl, alkoxy, OH, halo, CN, COOR11, CF3 and NR11R12;
heteroaryl is a 5, 6, 9 or 10 membered mono- or bi-cyclic aromatic ring, containing, where possible, 1, 2 or 3 ring members independently selected from N, NR11, S and O; heteroaryl may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from alkyl, alkoxy, OH, halo, CN, COOR11, CF3 and NR11R12;
R11 and R12 are independently selected from H and alkyl;
and tautomers, isomers, stereoisomers (including enantiomers, diastereoisomers and racemic and scalemic mixtures thereof), pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.R1 is selected from H, alkyl, -COalkyl, -COaryl, -CO2alkyl, -CH2CH2OH, -CH2COOR10, -CH2CONH2, -SO2alkyl and -SO2aryl;
R2 is selected from H and alkyl;
R3 is selected from alkyl, -CH2aryl, -CH2cycloalkyl and -CH(cycloalkyl)2;
R4 and R6 are independently selected from H and alkyl;
R5 is selected from H, alkyl, and OH;
or R4 and R5, together with the atoms to which they are attached, may join to form a 5- or 6-memebered azacycloalkyl structure;
R7 and R8 are independently selected from H, F, and Cl;
R9 is aryl;
R10 is H or alkyl;
*1 and *2 denote chiral centres;
alkyl is a linear saturated hydrocarbon having up to 6 carbon atoms (C1-C6) or a branched saturated hydrocarbon of between 3 and 6 carbon atoms (C3-C6); alkyl may optionally be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from (C3-C10)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxy, OH, CN, CF3, COOR11, fluoro and NR11R12;
cycloalkyl is a mono- or bi-cyclic saturated hydrocarbon of between 3 and 10 carbon atoms;
alkoxy is a linear O-linked hydrocarbon of between 1 and 6 carbon atoms (C1-C6) or a branched O-linked hydrocarbon of between 3 and 6 carbon atoms (C3-C6); alkoxy may optionally be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from (C3-C10)cycloalkyl, OH, CN, CF3, COOR11, fluoro and NR11R12;
aryl is phenyl, biphenyl or naphthyl; aryl may be optionally substituted with up to 5 substituents independently selected from alkyl, alkoxy, OH, halo, CN, COOR11, CF3 and NR11R12;
R11 and R12 are independently selected from H and alkyl;
and tautomers, isomers, stereoisomers (including enantiomers, diastereoisomers and racemic and scalemic mixtures thereof), pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.(S)-N-(4-Aminomethyl-benzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionylamino]-3-phenyl-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
{(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethylamino}-acetic acid;
(S)-N-(4-Aminomethyl-3-fluoro-benzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionylamino]-3 -phenyl-propionamide;
(S)-N-(4-Aminomethyl-2-chloro-benzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionylamino]-3 -phenyl-propionamide;
(S)-N-(4-Aminomethyl-benzyl)-3-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionylamino]-propionamide;
(S)-N-(4-Aminomethyl-3-chloro-benzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionylamino]-3 -phenyl-propionamide;
(S)-N-(4-Aminomethyl-benzyl)-2-{[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionyl]-methyl-amino} -3 -phenyl-propionamide;
({(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-methyl-amino)-acetic acid;
(S)-N-(4-Aminomethyl-3-fluoro-benzyl)-2-{[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionyl]-methyl-amino } -3 -phenyl-propionamide;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethyl]-methyl-carbamoyl}-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethyl]-methyl-carbamoyl}-2-(4-ethoxy-pheny1)-ethyl]-isobutyramide;
Naphthalene-1-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-chloro-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-2,4-dichloro-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-3,4-difluoro-benzamide;
(R)-2-Amino-N-[(1S,2S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-3-(4-ethoxy-phenyl)-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-nicotinamide;
(2S,3S)-N-(4-Aminomethyl-benzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionylamino]-3-hydroxy-3-phenyl-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-isonicotinamide;
Thiophene-3-carboxylic acid-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)- 2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
Thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
Cyclohexanecarboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
Isoxazole-5-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
Pyridine-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2- phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
Benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl] -2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
(R)-N-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethyl]-2-(4-chloro-benzenesulfonylamino)-3-(4-ethoxy-phenyl)-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-3-chloro-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-2-chloro-benzamide
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-3-trifluoromethyl-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-methyl-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-3,4-dichloro-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-methoxy-benzamide;
(S)-N-(4-Aminomethyl-benzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-(2-phenylacetylamino-acetylamino)-propionylamino]-3 -phenyl-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-fluoro-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-6-methyl-nicotinamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-2-methyl-nicotinamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-2,6-dichloro-nicotinamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-5,6-dichloro-nicotinamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-2,3,6-trifluoro-isonicotinamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-3,3,3-trifluoro-propionamide;
2,4-Dimethyl-thiazole-5-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
2-Methyl-thiazole-5-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
4-Methyl-thiazole-5-carboxylic acid[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
Furan-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid [(R)- 1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-2-methoxy-isonicotinamide;
3-Methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Amino-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-propoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichloro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(4-chloro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(4-fluoro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3-fluoro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiophen-2-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-fluoro-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-chloro-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
Pyridine-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiophen-2-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl]-2-( 4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-methoxy-benzamide;
Pyridine-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-3-chloro-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-methoxy-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-difluoro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-pheny1)-ethyl]-isonicotinamide;
Thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-chloro-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-methyl-benzamide;
Pyridine-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorophenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
(R)-N-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-ethyl]-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-fluoro-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-isonicotinamide;
Pyridine-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-3-fluoro-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
Thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorophenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
(R)-N-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethyl]-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichloro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-isonicotinamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichloro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-3,3,3-trifluoro-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-chloro-benzamide;
Isoxazole-5-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-methyl-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-difluoro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
3-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-isonicotinamide;
3-Acetylamino-thiophene-2-carboxylic acid-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(2-fluoro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
3-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-methyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
3-Amino-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3 -Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-methyl-benzamide;
3-Methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Amino-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Acetylamino-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-3-methyl-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-2-methyl-benzamide;
3,5-Dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-methyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethyl carbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
3-Acetylamino-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3 -Amino-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Acetylamino-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3 -Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-{[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenylethyl]-methyl-carbamoyl}-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
3-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide; and
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-phenyl]-ethyl} -benzamide;
and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.Excipients
Additional therapeutic agents
Administration, medical treatments and uses
Processes
Definitions
MODES FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Example A - synthetic examples
Example B1 - Preparation via wet ball milling and analysis of aqueous suspension pharmaceutical composition of milled N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide hydrochloride
Appearance: | slightly white, slightly pink suspension, settled material easily re-dispersed |
Assay by HPLC: | 91.1% label claim |
(label claim = 50 mg/mL with respect to N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide free base) | |
pH: | 5.2 |
Particle size distribution : | D50 = 0.07 µm |
Osmolality: | 297 mOsm/kg |
Reagents
Apparatus
Instrumentation
Diluent Preparation
Mobile Phase Preparation (per 1L of mobile phase required)
Sample Preparation
Preparation of reference standards (using Class A glassware)
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide Stock Standard [approximately 500 mg/mL]
Chromatographic Conditions
Time (Min) | % A | %B |
0 | 80 | 20 |
15 | 35 | 65 |
20 | 35 | 65 |
25 | 20 | 80 |
30 | 20 | 80 |
30.1 | 80 | 20 |
35 | 80 | 20 |
HPLC data analysis
Particle size distribution
Osmolality
Example B2 - Stability of aqueous suspension pharmaceutical composition of milled N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide hydrochloride
Initial | Five weeks 5°C | Three months 5°C | Five weeks 25°C/60% rh | Three months 25°C/60% rh | |
Appearance | slightly white, slightly pink suspension, settled material easily re-dispersed | as initial | as initial | as initial | as initial |
Assay (% Label Claim) | 91.1 | 92.0 | 93.0 | 91.1 | 92.1 |
Particle-size distribution (D50, µm) | 0.07 | 0.09 | 0.07 | 0.09 | 0.08 |
pH | 5.2 | 5.1 | 5.2 | 4.9 | 4.7 |
Osmolality (mOsm/kg) | 297 | 292 | 296 | 291 | 297 |
Example C - Preparation via high shear fluid processing and analysis of aqueous suspension pharmaceutical composition of milled N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide hydrochloride
Particle size distribution
Number of processing cycles | D10 (µm) | D50 (µm) | D90 (µm) |
Unprocessed | 4.171 | 9.047 | 15.774 |
1 | 0.086 | 0.193 | 4.033 |
5 | 0.074 | 0.138 | 0.297 |
10 | 0.072 | 0.127 | 0.230 |
20 | 0.073 | 0.128 | 0.234 |
30 | 0.079 | 0.142 | 0.249 |
Transmission electron microscopy (TEM)
Example D - Preparation via high shear fluid processing and analysis of aqueous suspension of milled N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminonmethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide hydrochloride
Particle size distribution
Number of processing cycles | D10 (µm) | D50 (µm) | D90 (µm) |
Unprocessed | 4.456 | 8.070 | 12.992 |
1 | 0.078 | 0.161 | 1.976 |
5 | 0.076 | 0.143 | 0.276 |
10 | 0.074 | 0.131 | 0.244 |
20 | 0.074 | 0.131 | 0.248 |
30 | 0.073 | 0.125 | 0.218 |
Transmission electron microscopy (TEM)
Example E - Ocular Tissue Concentration Study of N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide at Twelve Weeks Following a Single Intravitreal Dose Administration in Pigmented Rabbits
Group | Dose Level* | Dose Volume | Dosing Concentration* | Number of Animals | |
(µg/eye) | (mL/eye) | (µg/mL) | Male | Female | |
1. Suspension Low-Dose | 15 | 0.05 | 300 | 2 | 1 |
2. Suspension High-dose | 150 | 0.05 | 3000 | 1 | 2 |
*Concentrations and dose levels were expressed as N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide free base form (the active ingredient) |
(a) one or more stabilising agents and/or one or more non-ionic tonicity agents; and
(b) a very slightly soluble, practically insoluble or insoluble active ingredient
that is a compound of formula I
wherein:
R1 is selected from H, alkyl, -COalkyl, -COaryl, -COheteroaryl, -CO2alkyl, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2alkyl and -SO2aryl;
R2 is selected from H and alkyl;
R3 is selected from H, alkyl, -(CH2)daryl, -(CH2)eheteroaryl, -(CH2)fcycloalkyl, -(CH2)gheterocycloalkyl, -CH(cycloalkyl)2 and -CH(heterocycloalkyl)2;
R4 and R6 are independently selected from H and alkyl;
R5 is selected from H, alkyl, alkoxy and OH;
or R4 and R5, together with the atoms to which they are attached, may join to form a 5- or 6-memebered azacycloalkyl structure;
R7 and R8 are independently selected from H, alkyl, alkoxy, CN and halo;
R9 is aryl or heteroaryl;
R10 is H or alkyl;
a, b, c, d, e, f and g are independently 1, 2 or 3;
*1 and *2 denote chiral centres;
alkyl is a linear saturated hydrocarbon having up to 10 carbon atoms (C1-C10) or a branched saturated hydrocarbon of between 3 and 10 carbon atoms (C3-C10); alkyl may optionally be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from (C3-C10)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxy, OH, CN, CF3, COOR11, fluoro and NR11R12;
cycloalkyl is a mono- or bi-cyclic saturated hydrocarbon of between 3 and 10 carbon atoms; cycloalkyl may optionally be fused to an aryl group;
heterocycloalkyl is a C-linked or N-linked 3 to 10 membered saturated, mono- or bi-cyclic ring, wherein said heterocycloalkyl ring contains, where possible, 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, NR11 and O;
alkoxy is a linear O-linked hydrocarbon of between 1 and 6 carbon atoms (C1-C6) or a branched O-linked hydrocarbon of between 3 and 6 carbon atoms (C3-C6); alkoxy may optionally be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from (C3-C10)cycloalkyl, OH, CN, CF3, COOR11, fluoro and NR11R12;
aryl is phenyl, biphenyl or naphthyl; aryl may be optionally substituted with up to 5 substituents independently selected from alkyl, alkoxy, OH, halo, CN, COOR11, CF3 and NR11R12;
heteroaryl is a 5, 6, 9 or 10 membered mono- or bi-cyclic aromatic ring, containing, where possible, 1, 2 or 3 ring members independently selected from N, NR11, S and O; heteroaryl may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from alkyl, alkoxy, OH, halo, CN, COOR11, CF3 and NR11R12;
R11 and R12 are independently selected from H and alkyl;
and tautomers, isomers, stereoisomers (including enantiomers, diastereoisomers and racemic and scalemic mixtures thereof), pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.(a) a compound selected from:
(S)-N-(4-Aminomethyl-benzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionylamino]-3-phenyl-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
{(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethylamino}-acetic acid;
(S)-N-(4-Aminomethyl-3-fluoro-benzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionylamino]-3-phenyl-propionamide;
(S)-N-(4-Aminomethyl-2-chloro-benzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionylamino]-3-phenyl-propionamide;
(S)-N-(4-Aminomethyl-benzyl)-3-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionylamino]-propionamide;
(S)-N-(4-Aminomethyl-3-chloro-benzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionylamino]-3-phenyl-propionamide;
(S)-N-(4-Aminomethyl-benzyl)-2-{[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionyl]-methyl-amino}-3-phenyl-propionamide;
({(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-methyl-amino)-acetic acid;
(S)-N-(4-Aminomethyl-3-fluoro-benzyl)-2-{[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionyl]-methyl-amino}-3-phenyl-propionamide;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethyl]-methyl-carbamoyl}-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethyl]-methyl-carbamoyl} -2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]- isobutyramide;
Naphthalene-1 -carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-chloro-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-2,4-dichloro-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-3,4-difluoro-benzamide;
(R)-2-Amino-N-[(1S,2S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-3-(4-ethoxy-phenyl)-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-nicotinamide;
(2S,3S)-N-(4-Aminomethyl-benzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionylamino]-3-hydroxy-3-phenyl-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-isonicotinamide;
Thiophene-3-carboxylic acid-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
Thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
Cyclohexanecarboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
Isoxazole-5-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
Pyridine-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
Benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl] -2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
(R)-N-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethyl]-2-(4-chloro-benzenesulfonylamino)-3-(4-ethoxy-phenyl)-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-3-chloro-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-2-chloro-benzamide
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-3-trifluoromethyl-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-methyl-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-3,4-dichloro-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-methoxy-benzamide;
(S)-N-(4-Aminomethyl-benzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-(2-phenylacetylamino-acetylamino)-propionylamino]-3-phenyl-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-fluoro-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-6-methyl-nicotinamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-2-methyl-nicotinamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-2,6-dichloro-nicotinamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-5,6-dichloro-nicotinamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-2,3,6-trifluoro-isonicotinamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-3,3,3-trifluoro-propionamide;
2,4-Dimethyl-thiazole-5-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
2-Methyl-thiazole-5-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
4-Methyl-thiazole-5-carboxylic acid[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
Furan-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-2-methoxy-isonicotinamide;
3-Methyl-1H-pyrrole-2-carboxylicacid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Amino-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-propoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichloro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(4-chloro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(4-fluoro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3-fluoro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiophen-2-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-fluoro-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-chloro-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
Pyridine-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiophen-2-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-methoxy-benzamide;
Pyridine-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-3-chloro-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-methoxy-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-difluoro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-isonicotinamide;
Thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-chloro-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-methyl-benzamide;
Pyridine-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorophenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
(R)-N-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-ethyl]-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-fluoro-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-isonicotinamide;
Pyridine-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-3-fluoro-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
Thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorophenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
(R)-N-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethyl]-3-(4-ethoxy-phenyl)-2-propionylamino-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichloro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-isonicotinamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichloro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-3,3,3-trifluoro-propionamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-chloro-benzamide;
Isoxazole-5-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-methyl-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-difluoro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
3-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-isonicotinamide;
3-Acetylamino-thiophene-2-carboxylic acid-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(2-fluoro-phenyl)-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
3-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-methyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
3-Amino-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-4-methyl-benzamide;
3-Methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Amino-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Acetylamino-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl] -3 -methyl-benzamide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-2-methyl-benzamide;
3,5-Dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-methyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
3-Acetylamino-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1 -(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Amino-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Acetylamino-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(S)-1 -(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
3-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1- {[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenylethyl]-methyl-carbamoyl}-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide;
N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-benzamide;
3-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amide; and
N- {(R,S)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-phenyl]-ethyl}-benzamide;
and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof; or(b) N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-ethyl]-benzamide, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
(a) one or more pharmaceutically acceptable excipients; and/or
(b) a non-ionic surfactant, optionally wherein the non-ionic surfactant is polysorbate 80, or polysorbate 20; and/or
(c) one or more tonicity agents, optionally wherein the one or more tonicity agents is trehalose, or dextrose.
(a) the one or more stabilising agents are selected from polysorbate 80 or polysorbate 20 and the one or more tonicity agents are selected from dextrose and trehalose; or
(b) the one or more stabilising agents are polysorbate 20 and the one or more tonicity agents are trehalose; or
(c) the one or more stabilising agents are polysorbate 80 and the one or more tonicity agents are dextrose.
(a) is at a pH of from 2 to 10, optionally 4 to 8; and/or
(b) has an osmolarity of from 250 to 350 mOsmol/kg.
(a) crystalline; or
(b) amorphous.
(a) intravitreous administration; or
(b) intravenous administration.
(i) providing an active ingredient that is a compound of formula I, as defined in claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(ii) providing an aqueous vehicle, wherein the aqueous vehicle comprises a stabilising agent and/or a non-ionic tonicity agent, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients; and
(iii) suspending the active ingredient, or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the aqueous vehicle obtained in step (ii).
(a) the particle size of the active ingredient is reduced when the active ingredient is suspended in the aqueous vehicle; wherein the particle size of the active ingredient is reduced using a method selected from precipitation processes, processes using wet ball milling such as bead milling or pearl milling, or processes using high pressure homogenisation; or
(b) the particle size of the active ingredient is reduced when the active ingredient is suspended in the aqueous vehicle and wherein the particle size of the active ingredient is reduced using high shear fluid processing; or
(c) the particle size of the active ingredient is reduced in the dry form prior to its suspension in the aqueous vehicle; wherein the particle size of the active ingredient is reduced using a method selected from ball milling, jet milling and roller milling.
(a) intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, intrasynovial, subcutaneous, intravenous or intravitreous; or
(b) intravenous; or
(c) intravitreous.
(a) combination therapy; or
(b) combination therapy and laser treatment of the retina.
(a) einen oder mehrere Stabilisatoren und/oder ein oder mehrere nichtionische Mittel zum Einstellen der Tonizität und
(b) einen sehr gering löslichen, praktisch unlöslichen bzw. unlöslichen Wirkstoff,
bei dem es sich um eine Verbindung der Formel (I) handelt
wobei:
R1 aus H, Alkyl, -CO-Alkyl, -CO-Aryl, -CO-Heteroaryl, -CO2-Alkyl, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2-Alkyl und -SO2-Aryl ausgewählt ist,
R2 aus H und Alkyl ausgewählt ist,
R3 aus H, Alkyl, -(CH2)d-Aryl, -(CH2)e-Heteroaryl, -(CH2)f-Cycloalkyl, -(CH2)g-Heterocycloalkyl, -CH(Cycloalkyl)2 und -CH(Heterocycloalkyl)2 ausgewählt ist,
R4 und R6 unabhängig voneinander aus H und Alkyl ausgewählt sind,
R5 aus H, Alkyl, Alkoxy und OH ausgewählt ist oder R4 und R5 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, gemeinsam eine 5- oder 6-gliedrige Azacycloalkylstruktur bilden können,
R7 und R8 unabhängig voneinander aus H, Alkyl, Alkoxy, CN und Halogen ausgewählt sind,
R9 für Aryl oder Heteroaryl steht,
R10 für H oder Alkyl steht,
a, b, c, d, e, f und g unabhängig voneinander für 1, 2 oder 3 stehen,
*1 und *2 Chiralitätszentren bezeichnen,
Alkyl für einen geradkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen (C1-C10) oder einen verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoff mit zwischen 3 und 10 Kohlenstoffatomen (C3-C10) steht, wobei Alkyl gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander aus (C3-C10) -Cycloalkyl, (C1-C6) -Alkoxy, OH, CN, CF3, COOR11, Fluor und NR11R12 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann,
Cycloalkyl für einen mono- oder bicyclischen gesättigten Kohlenwasserstoff mit zwischen 3 und 10 Kohlenstoffatomen steht, wobei Cycloalkyl gegebenenfalls an eine Arylgruppe kondensiert sein kann,
Heterocycloalkyl für einen C-gebundenen oder N-gebundenen 3- bis 10-gliedrigen gesättigten, mono- oder bicyclischen Ring steht, wobei der Heterocycloalkylring, wo möglich, 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander aus N, NR11 und O ausgewählte Heteroatome enthält,
Alkoxy für einen geradkettigen O-gebundenen Kohlenwasserstoff mit zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen (C1-C6) oder einen verzweigten O-gebundenen Kohlenwasserstoff mit zwischen 3 und 6 Kohlenstoffatomen (C3-C6) steht, wobei Alkoxy gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander aus (C3-C10)-Cycloalkyl, OH, CN, CF3, COOR11, Fluor und NR11R12 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann,
Aryl für Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl steht, wobei Aryl gegebenenfalls durch bis zu 5 unabhängig voneinander aus Alkyl, Alkoxy, OH, Halogen, CN, COOR11, CF3 und NR11R12 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann,
Heteroaryl für einen 5-, 6-, 9- oder 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen aromatischen Ring mit, wo möglich, 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander aus N, NR11, S und O ausgewählten Ringgliedern steht, wobei Heteroaryl gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander aus Alkyl, Alkoxy, OH, Halogen, CN, COOR11, CF3 und NR11R12 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann,
R11 und R12 unabhängig voneinander aus H und Alkyl ausgewählt sind,
und Tautomere, Isomere, Stereoisomere (einschließlich Enantiomere, Diastereoisomere und racemische und skalemische Mischungen davon), pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon.
(a) eine Verbindung ausgewählt aus:
(S)-N-(4-Aminomethylbenzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-propionylaminopropionylamino]-3-phenylpropionamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
{(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-cyclohexylethylamino}essigsäure,
(S)-N-(4-Aminomethyl-3-fluorbenzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-propionylaminopropionylamino]-3-phenylpropionamid,
(S)-N-(4-Aminomethyl-2-chlorbenzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-propionylaminopropionylamino]-3-phenylpropionamid,
(S)-N-(4-Aminomethylbenzyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-propionylaminopropionylamino]propionamid,
(S)-N-(4-Aminomethyl-3-chlorbenzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-propionylaminopropionylamino]-3-phenylpropionamid,
(S)-N-(4-Aminomethylbenzyl)-2-{[(R)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-propionylaminopropionyl]methylamino}-3-phenylpropionamid,
(1(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-cyclohexylethyl}-methylamino)essigsäure,
(S)-N-(4-Aminomethyl-3-fluorbenzyl)-2-{[(R)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-propionylaminopropionyl]methylamino}-3-phenylpropionamid,
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethyl]methylcarbamoyl}-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethyl]methylcarbamoyl}-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]isobutyramid,
Naphthalin-1-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-4-chlorbenzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-2,4-dichlorbenzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-3,4-difluorbenzamid,
(R)-2-Amino-N-[(1S,2S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-3-(4-ethoxyphenyl)propionamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]nicotinamid,
(2S,3S)-N-(4-Aminomethylbenzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-propionylaminopropionylamino]-3-hydroxy-3-phenylpropionamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]isonicotinamid,
Thiophen-3-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
Thiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
Cyclohexancarbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
Isoxazol-5-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
Pyridin-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
(R)-N-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethyl]-2-(4-chlorbenzolsulfonylamino)-3-(4-ethoxyphenyl)propionamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-3-chlorbenzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-2-chlorbenzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-3-trifluormethylbenzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-4-methylbenzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-3,4-dichlorbenzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-4-methoxybenzamid,
(S)-N-(4-Aminomethylbenzyl)-2-[(R)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(2-phenylacetylaminoacetylamino)propionylamino]-3-phenylpropionamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-4-fluorbenzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-6-methylnicotinamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-2-methylnicotinamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-2,6-dichlornicotinamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-5,6-dichlornicotinamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-2,3,6-trifluorisonicotinamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-3,3,3-trifluorpropionamid,
2,4-Dimethylthiazol-5-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
2-Methylthiazol-5-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
3-Chlorthiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
4-Methylthiazol-5-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
Furan-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
3-Methylthiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyisonicotinamid,
3-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
3-Aminothiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-propoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcyarbamoyl)-2-pyridin-2-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-(4-chlorphenyl)ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-(4-fluorphenyl)ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-4-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-(3-fluorphenyl)ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-thiophen-2-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-thiophen-3-yl-ethylcarbamoyl-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-benzo[b]-thiophen-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-fluorbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-chlorbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
Pyridin-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-thiophen-2-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-4-methoxybenzamid,
Pyridin-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-3-chlorbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-4-methoxybenzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-(3,4-difluorphenyl)ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]isonicotinamid,
Thiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-4-chlorbenzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-4-methylbenzamid,
Pyridin-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
(R)-N-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-ylethyl]-3-(4-ethoxyphenyl)-2-propionylaminopropionamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-fluorbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]isonicotinamid,
Pyridin-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethyl-3-fluorbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
Thiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
(R)-N-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-ylethyl]-3-(4-ethoxyphenyl)-2-propionylaminopropionamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]isonicotinamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-3,3,3-trifluorpropionamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-4-chlorbenzamid,
Isoxazol-5-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-4-methylbenzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-(3,4-difluorphenyl)ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
3-Chlorthiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]isonicotinamid,
3-Acetylaminothiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-(2-fluorphenyl)ethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
3-Methylthiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-methylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
3-Aminothiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
3-Chlorthiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-4-methylbenzamid,
3-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
3-Aminothiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
3-Acetylaminothiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-3-methylbenzamid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-2-methylbenzamid,
3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethyl-3-methylbenzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
3-Acetylaminothiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-thiophen-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
3-Aminothiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
3-Acetylaminothiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophen-3-ylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
3-Chlorthiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-{[(S)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethyl]methylcarbamoyl}-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid,
N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid,
3-Chlorthiophen-2-carbonsäure-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amid und
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]ethyl}benzamid
und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon oder(b) N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Aminomethylbenzylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]benzamid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon handelt.
(a) einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Exzipienten und/oder
(b) ein nichtionisches Tensid, wobei es sich bei dem nichtionischen Tensid gegebenenfalls um Polysorbat 80 oder Polysorbat 20 handelt, und/oder
(c) ein oder mehrere Mittel zum Einstellen der Tonizität, wobei es sich bei dem einen oder den mehreren Mitteln zum Einstellen der Tonizität gegebenenfalls um Trehalose oder Dextrose handelt.
(a) der eine oder die mehreren Stabilisatoren aus Polysorbat 80 oder Polysorbat 20 ausgewählt sind und das eine oder die mehreren Mittel zum Einstellen der Tonizität aus Dextrose und Trehalose ausgewählt sind oder
(b) der eine oder die mehreren Stabilisatoren Polysorbat 20 sind und das eine oder die mehreren Mittel zum Einstellen der Tonizität Trehalose sind oder
(c) der eine oder die mehreren Stabilisatoren Polysorbat 80 sind und das eine oder die mehreren Mittel zum Einstellen der Tonizität Dextrose sind.
(a) sich bei einem pH-Wert von 2 bis 10, gegebenenfalls 4 bis 8, befindet und/oder
(b) eine Osmolarität von 250 bis 350 mOsmol/kg aufweist.
(a) kristallin oder
(b) amorph
ist.
(a) intravitrealen Verabreichung oder
(b) intravenösen Verabreichung.
(i) einen Wirkstoff, bei dem es sich um eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon handelt, bereitstellt,
(ii) ein wässriges Vehikel bereitstellt, wobei das wässrige Vehikel einen Stabilisator und/oder ein nichtionisches Mittel zum Einstellen der Tonizität und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Exzipienten umfasst, und
(iii) den Wirkstoff oder das pharmazeutisch unbedenkliche Salz davon in dem in Schritt (ii) erhaltenen wässrigen Vehikel suspendiert.
(a) die Teilchengröße des Wirkstoffs beim Suspendieren des Wirkstoffs im wässrigen Vehikel reduziert wird, wobei die Teilchengröße des Wirkstoffs unter Anwendung eines aus Ausfällungsverfahren, Verfahren unter Anwendung von Nasskugelmahlen wie Kügelchenmahlen oder Perlmahlen oder Verfahren unter Anwendung von Hochdruckhomogenisierung reduziert wird, oder
(b) die Teilchengröße des Wirkstoffs beim Suspendieren des Wirkstoffs im wässrigen Vehikel reduziert wird, wobei die Teilchengröße des Wirkstoffs unter Anwendung eines Fluidprozesses mit hohen Scherkräften reduziert wird, oder
(c) die Teilchengröße des Wirkstoffs in der trockenen Form vor dessen Suspendieren im wässrigen Vehikel reduziert wird, wobei die Teilchengröße des Wirkstoffs unter Anwendung eines aus Kugelmahlen, Strahlmahlen und Walzenmahlen ausgewählten Verfahrens reduziert wird.
(a) intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intraurethral, intrasternal, intrakranial, intramuskulär, intrasynovial, subkutan, intravenös oder intravitreal oder
(b) intravenös oder
(c) intravitreal
erfolgt.
(a) eine Kombinationstherapie oder
(b) eine Kombinationstherapie und eine Laserbehandlung der Netzhaut
umfasst.
(a) un ou plusieurs agents stabilisants et/ou un ou plusieurs agents de tonicité non ioniques ; et
(b) une substance active très légèrement soluble, pratiquement insoluble ou insoluble
qui est un composé de formule I
dans lequel :
R1 est choisi parmi H, alkyle, -COalkyle, -COaryle, -COhétéroaryle, -CO2alkyle, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2alkyle et -SO2aryle ;
R2 est choisi parmi H et alkyle ;
R3 est choisi parmi H, alkyle, -(CH2)daryle, -(CH2)ehétéroaryle, -(CH2)fcycloalkyle, -(CH2)ghétérocycloalkyle, -CH(cycloalkyle)2 et -CH(hétérocycloalkyle)2 ;
R4 et R6 sont indépendamment choisis parmi H et alkyle ;
R5 est choisi parmi H, alkyle, alcoxy et OH ;
ou R4 et R5, conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés, peuvent être assemblés pour former une structure azacycloalkyle de 5 ou 6 chainons ;
R7 et R8 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, alcoxy, CN et halogéno ;
R9 est aryle ou hétéroaryle ;
R10 est H ou alkyle ;
a, b, c, d, e, f et g sont indépendamment 1, 2 ou 3 ;
*1 et *2 désignent des centres chiraux ;
alkyle est un hydrocarbure saturé linéaire ayant jusqu'à 10 atomes de carbone (C1-C10) ou un hydrocarbure saturé ramifié ayant entre 3 et 10 atomes de carbone (C3-C10) ;
alkyle peut facultativement être substitué par 1 ou 2 substituants indépendamment choisis parmi cycloalkyle en C3-C10, alcoxy en C1-C6, OH, CN, CF3, COOR11, fluoro et NR11R12 ;
cycloalkyle est un hydrocarbure saturé mono- ou bicyclique ayant entre 3 et 10 atomes de carbone ;
cycloalkyle peut facultativement être condensé avec un groupe aryle ;
hétérocycloalkyle est un cycle mono- ou bicyclique, saturé, de 3 à 10 chaînons, C-lié ou N-lié, ledit cycle hétérocycloalkyle contenant, si possible, 1, 2 ou 3 hétéroatomes indépendamment choisis parmi N, NR11 et O ;
alcoxy est un hydrocarbure O-lié linéaire ayant entre 1 et 6 atomes de carbone (C1-C6) ou un hydrocarbure O-lié ramifié ayant entre 3 et 6 atomes de carbone (C3-C6) ;
alcoxy peut facultativement être substitué par 1 ou 2 substituants indépendamment choisis parmi cycloalkyle en C3-C10, OH, CN, CF3, COOR11, fluoro et NR11R12 ;
aryle est phényle, biphényle ou naphtyle ; aryle peut être facultativement substitué par jusqu'à 5 substituants indépendamment choisis parmi alkyle, alcoxy, OH, halogéno, CN, COOR11, CF3 et NR11R12 ;
hétéroaryle est un cycle aromatique mono- ou bicyclique de 5, 6, 9 ou 10 chaînons, contenant, si possible, 1, 2 ou 3 chaînons de cycle indépendamment choisis parmi N, NR11, S et O ; hétéroaryle peut être facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants indépendamment choisis parmi alkyle, alcoxy, OH, halogéno, CN, COOR11, CF3 et NR11R12 ;
R11 et R12 sont indépendamment choisis parmi H et alkyle ; et des tautomères, des isomères, des stéréoisomères (comprenant des énantiomères, des diastéréoisomères et des mélanges racémiques et scalémiques de ceux-ci), des sels pharmaceutiquement acceptables et des solvates de celui-ci.
(a) un composé choisi parmi :
(S)-N-(4-aminométhyl-benzyl)-2-[(R)-3-(4-éthoxy-phényl)-2-propionylamino-propionylamino]-3-phényl-propionamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
acide {(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-éthylamino}-acétique ;
(S)-N-(4-aminométhyl-3-fluoro-benzyl)-2-[(R)-3-(4-éthoxy-phényl)-2-propionylamino-propionylamino]-3-phényl-propionamide ;
(S)-N-(4-aminométhyl-2-chloro-benzyl)-2-[(R)-3-(4-éthoxy-phényl)-2-propionylamino-propionylamino]-3-phényl-propionamide ;
(S)-N-(4-aminométhyl-benzyl)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-[(R)-3-(4-éthoxy-phényl)-2-propionylamino-propionylamino]-propionamide ;
(S)-N-(4-aminométhyl-3-chloro-benzyl)-2-[(R)-3-(4-éthoxy-phényl)-2-propionylamino-propionylamino]-3-phényl-propionamide ;
(S)-N-(4-aminométhyl-benzyl)-2-{[(R)-3-(4-éthoxy-phényl)-2-propionylamino-propionyl]-méthyl-amino}-3-phényl-propionamide ;
acide ({(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-éthyl}-méthyl-amino)-acétique ;
(S)-N-(4-aminométhyl-3-fluoro-benzyl)-2-{[(R)-3-(4-éthoxy-phényl)-2-propionylamino-propionyl]-méthyl-amino}-3-phényl-propionamide ;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthyl]-méthyl-carbamoyl}-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthyl]-méthyl-carbamoyl}-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-isobutyramide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide naphtalène-1-carboxylique ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-4-chloro-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-2,4-dichloro-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-3,4-difluoro-benzamide ;
(R)-2-amino-N-[(1S,2S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phényl-éthyl]-3-(4-éthoxy-phényl)-propionamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-nicotinamide ; (2S,3S)-N-(4-aminométhyl-benzyl)-2-[(R)-3-(4-éthoxy-phényl)-2-propionylamino-propionylamino]-3-hydroxy-3-phényl-propionamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-isonicotinamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide thiophène-3-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide thiophène-2-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide cyclohexanecarboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide isoxazole-5-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide pyridine-2-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide benzo[b]thiophène-2-carboxylique ;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthyl]-2-(4-chloro-benzènesulfonylamino)-3-(4-éthoxy-phényl)-propionamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-3-chloro-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-2-chloro-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-3-trifluorométhyl-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-4-méthyl-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-3,4-dichloro-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-4-méthoxy-benzamide ;
(S)-N-(4-aminométhyl-benzyl)-2-[(R)-3-(4-éthoxy-phényl)-2-(2-phénylacétylamino-acétylamino)-propionylamino]-3-phényl-propionamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-4-fluoro-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-6-méthyl-nicotinamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-2-méthyl-nicotinamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-2,6-dichloro-nicotinamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-5,6-dichloro-nicotinamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-2,3,6-trifluoro-isonicotinamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-3,3,3-trifluoro-propionamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 2,4-Diméthyl-thiazole-5-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 2-Méthyl-thiazole-5-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-chloro-thiophène-2-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 4-méthyl-thiazole-5-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide furane-2-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-méthyl-thiophène-2-carboxylique ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-2-méthoxy-isonicotinamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-méthyl-1H-pyrrole-2-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-amino-thiophène-2-carboxylique ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-propoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichloro-phényl)-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-(4-chloro-phényl)-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-(4-fluoro-phényl)-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-(4-méthoxy-phényl)-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-4-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-(3-fluoro-phényl)-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-thiophén-2-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-thiophén-3-yl-éthylcarbamoyl-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo [b] thiophén-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-3-fluoro-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-3-chloro-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-thiophén-2-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide pyridine-2-carboxylique ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-4-méthoxy-benzamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-3-chloro-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide pyridine-2-carboxylique ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-4-méthoxy-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-difluoro-phényl)-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-isonicotinamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide thiophène-2-carboxylique ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-4-chloro-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-4-méthyl-benzamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichloro-phényl)-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide pyridine-2-carboxylique ;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-2-yl-éthyl]-3-(4-éthoxy-phényl)-2-propionylamino-propionamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-3-fluoro-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-isonicotinamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-3-fluoro-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide pyridine-2-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichloro-phényl)-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide thiophène-2-carboxylique ;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-éthyl]-3-(4-éthoxy-phényl)-2-propionylamino-propionamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichloro-phényl)-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-isonicotinamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-dichloro-phényl)-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-3,3,3-trifluoro-propionamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-4-chloro-benzamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide isoxazole-5-carboxylique ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-4-méthyl-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-difluoro-phényl)-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-chloro-thiophène-2-carboxylique ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophén-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-isonicotinamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-acétylamino-thiophène-2-carboxylique ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-(2-fluoro-phényl)-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-méthyl-thiophène-2-carboxylique ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-3-méthyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-amino-thiophène-2-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-chloro-thiophène-2-carboxylique ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-4-méthyl-benzamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophén-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-Méthyl-1H-pyrrole-2-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-thiazol-4-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-amino-thiophène-2-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophén-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-acétylamino-thiophène-2-carboxylique ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-3-méthyl-benzamide ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-2-méthyl-benzamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3,5-diméthyl-1H-pyrrole-2-carboxylique ;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-3-méthyl-benzylcarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-thiophén-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-acétylamino-thiophène-2-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophén-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-amino-thiophène-2-carboxylique ;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-benzo[b]thiophén-3-yl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-acétylamino-thiophène-2-carboxylique ;
[(R)-1-{[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthyl]-méthyl-carbamoyl}-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide d'acide 3-chloro-thiophène-2-carboxylique ;
N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide ;
[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-amide ; d'acide 3-chloro-thiophène-2-carboxylique ; et
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)-phényl]-éthyl}-benzamide ;
et des sels pharmaceutiquement acceptables et des solvates de ceux-ci ; ou(b) N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminométhyl-benzylcarbamoyl)-2-phényl-éthylcarbamoyl]-2-(4-éthoxy-phényl)-éthyl]-benzamide, ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un solvate de celui-ci.
(a) un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables ; et/ou
(b) un tensioactif non ionique, facultativement dans laquelle le tensioactif non ionique est le polysorbate 80 ou le polysorbate 20 ; et/ou
(c) un ou plusieurs agents de tonicité, facultativement dans laquelle les un ou plusieurs agents de tonicité sont le tréhalose ou le dextrose.
(a) les un ou plusieurs agents stabilisants sont choisis parmi le polysorbate 80 ou le polysorbate 20 et les un ou plusieurs agents de tonicité sont choisis parmi le dextrose et le tréhalose ; ou
(b) les un ou plusieurs agents stabilisants sont le polysorbate 20 et les un ou plusieurs agents de tonicité sont le tréhalose ; ou
(c) les un ou plusieurs agents stabilisants sont le polysorbate 80 et les un ou plusieurs agents de tonicité sont le dextrose.
(a) est à un pH de 2 à 10, facultativement de 4 à 8 ; et/ou
(b) a une osmolarité de 250 à 350 mosmol/kg.
(a) cristalline ; ou
(b) amorphe.
(a) administration intravitréenne ; ou
(b) administration intraveineuse.
(i) la fourniture d'une substance active qui est un composé de formule I, tel que défini dans la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ;
(ii) la fourniture d'un véhicule aqueux, le véhicule aqueux comprenant un agent stabilisant et/ou un agent de tonicité non ionique, et facultativement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables ; et
(iii) la mise en suspension de la substance active, ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci dans le véhicule aqueux obtenu dans l'étape (ii).
(a) la taille de particule de la substance active est réduite lorsque la substance active est mise en suspension dans le véhicule aqueux ; la taille de particule de la substance active étant réduite en utilisant un procédé choisi parmi des procédés de précipitation, des procédés utilisant un broyage à boulets humide tel qu'un broyage à billes ou un broyage à perles, ou des procédés utilisant une homogénéisation à haute pression ; ou
(b) la taille de particule de la substance active est réduite lorsque la substance active est mise en suspension dans le véhicule aqueux et la taille de particule de la substance active étant réduite au moyen d'un traitement par fluide à cisaillement élevé ; ou
(c) la taille de particule de la substance active est réduite sous la forme sèche avant sa mise en suspension dans le véhicule aqueux ; la taille de particule de la substance active étant réduite au moyen d'un procédé choisi parmi un broyage à boulets, un broyage à jet et un broyage à cylindres.
(a) intra-artérielle, intrapéritonéale, intrathécale, intraventriculaire, intra-urétrale, intrasternale, intracrânienne, intramusculaire, intrasynoviale, sous-cutanée, intraveineuse ou intravitréenne ; ou
(b) intraveineuse ; ou
(c) intravitréenne.
(a) une polythérapie ; ou
(b) une polythérapie et un traitement au laser de la rétine.
REFERENCES CITED IN THE DESCRIPTION
Patent documents cited in the description
Non-patent literature cited in the description